Peptide und Schmerz: Neue Erkenntnisse stellen Annahmen in Frage

Neuropeptide sind spezielle Moleküle, die von Nervenzellen (Neuronen) im Körper hergestellt werden. Sie spielen eine wichtige Rolle dabei, wie unser Gehirn und Körper kommunizieren, besonders wenn es um Schmerzen, Hunger und Stress geht. Es gibt über hundert verschiedene Neuropeptide bei Säugetieren, und jedes hat seinen eigenen speziellen Job. Einige Neuropeptide helfen Neuronen, aktiver zu werden oder steuern, wie stark die Verbindungen zwischen ihnen sind, während andere unser Immunsystem beeinflussen können.

In der Medizin werden Medikamente, die auf Neuropeptide und ihre Rezeptoren abzielen, immer beliebter. Diese Medikamente werden bei verschiedenen Gesundheitsproblemen eingesetzt, darunter Fettleibigkeit und Migräne. Forscher versuchen jedoch immer noch herauszufinden, welche Neuropeptide effektiv für die Schmerzlinderung und andere Erkrankungen gezielt werden können.

#Schmerz und seine Herausforderungen

Ein grosses Gesundheitsproblem, mit dem viele Menschen zu kämpfen haben, ist chronischer Schmerz. Es wird geschätzt, dass über 20 % der Bevölkerung unter chronischen Schmerzen leidet, was das tägliche Leben ernsthaft beeinflussen kann. Daher ist es dringend nötig, neue Methoden zur Schmerzbewältigung zu finden. Zwei Neuropeptide, die in der Erforschung chronischer Schmerzen viel Aufmerksamkeit erhalten haben, sind Substanz P und CGRPα.

Substanz P ist ein kleines Peptid, das aus 11 Bausteinen besteht, während CGRPα in der Welt der Neuropeptide ziemlich schwergewichtig ist, mit 37 Bausteinen. Beide Neuropeptide sind in schmerzempfindlichen Nervenzellen im gesamten Nervensystem zu finden.

Wenn diese Neuropeptide aktiv werden, können sie die Freisetzung von Chemikalien auslösen, die die Schmerzsignale in unserem Körper verstärken. Das kann zu einem Zustand namens neurogene Entzündung führen, was basically bedeutet, dass Schmerz und Entzündung ein unerwünschtes Team bilden.

Forscher haben Jahrzehnte damit verbracht zu untersuchen, wie diese beiden Neuropeptide Schmerzen beeinflussen. Sie sind an verschiedenen Prozessen beteiligt, wie Gewebsentzündung, erhöhte Schmerzempfindlichkeit und das Gefühl, unter Schmerzen zu leiden.

#Das Dilemma der Medikamente

Allerdings wird es knifflig, wenn es darum geht, Medikamente zu entwickeln, die auf diese Neuropeptide abzielen. Selektive Blocker für Substanz P wurden an Menschen getestet, erzielten aber nicht die gewünschten Ergebnisse. Auf der anderen Seite haben CGRP-Monoklonale Antikörper vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Migräne gezeigt, aber ihre Wirksamkeit bei anderen Schmerzarten beim Menschen bleibt unklar.

Einige Studien haben gezeigt, dass Tiere ohne Substanz P oder CGRPα bestimmte Schmerzdefizite aufweisen, aber die Ergebnisse waren inkonsistent und variierten von Studie zu Studie.

Interessanterweise zeigten Forscher, dass bei vollständiger Abschaltung der Aktivität von Nervenzellen, die diese Neuropeptide produzieren, signifikante Rückgänge bei der Schmerzempfindlichkeit auftraten. Das deutet darauf hin, dass diese Neuropeptide zwar eine Rolle bei Schmerzen spielen können, aber nicht die einzigen Spieler auf dem Feld sind.

#Das Doppel-Knockout-Experiment

Um tiefer in die Rollen von Substanz P und CGRPα bei Schmerzen einzutauchen, entschieden sich die Forscher, ein neues Forschungsmodell zu entwickeln: Mäuse, die komplett ohne beide Peptide auskommen. Das nennt man ein Doppel-Knockout (DKO). Ziel dieser Studie war es zu sehen, wie diese Mäuse auf akute und Chronische Schmerzen reagieren würden.

Als die Wissenschaftler sich diese DKO-Mäuse ansahen, fanden sie keine Spuren von Substanz P oder CGRPα in schmerzbezogenen Bereichen des Nervensystems. Sie verwendeten fortschrittliche Bildgebungstechniken, um diese Abwesenheit zu bestätigen. Das Fehlen dieser Neuropeptide führte zu einem Rückgang des Signals durch ihre entsprechenden Rezeptoren.

#Akute Schmerzen und ihre Auswirkungen

Die Forscher wollten herausfinden, ob das Fehlen dieser Neuropeptide die Reaktion dieser DKO-Mäuse auf schmerzhafte oder reizende Stimuli veränderte. Sie unterzogen sie verschiedenen Schmerztests, wie sie sanft mit Borsten zu pieksen oder Wärme auf ihre Pfoten anzuwenden, und fanden heraus, dass sich die DKO-Mäuse wie normale Mäuse verhielten.

In allen Tests zur Schmerzempfindung – egal ob mechanisch, thermisch oder chemisch – gab es keinen Unterschied zwischen DKO-Mäusen und ihren normalen Pendants. Selbst wenn sie Substanzen ausgesetzt waren, die normalerweise Schmerzen oder Reizungen verursachen, reagierten beide Gruppen ähnlich.

Egal ob es ein schmerzhafter Stich oder eine heisse Oberfläche war, die Abwesenheit von Substanz P und CGRPα veränderte die akute Reaktion auf Schmerz nicht.

#Entzündung und neurogener Schmerz

Chronische entzündliche Schmerzen bringen oft langanhaltende Veränderungen in der Reaktion von Nervenzellen auf Reize mit sich, und Neuropeptide sollen dabei eine bedeutende Rolle spielen.

Überraschenderweise, als die Forscher die DKO-Mäuse auf Reaktionen im Zusammenhang mit entzündlichem Schmerz testeten, entwickelten sowohl die DKO- als auch die normalen Mäuse starke Reaktionen auf schmerzhafte Stimuli. Dazu gehörten Wärme- und mechanische Empfindlichkeit nach Injektionen mit entzündlichen Mitteln.

Die Forscher fanden heraus, dass selbst als sie entzündliche Mittel wie Complete Freund’s Adjuvant (CFA) oder Prostaglandin E2 (PGE2) in die DKO-Mäuse injizierten, diese dennoch ähnliche Reaktionen wie normale Mäuse zeigten.

Darüber hinaus zeigten die DKO-Mäuse bei Exposition gegenüber Capsaicin und anderen entzündlichen Mitteln Schwellungen und andere Anzeichen von Entzündung, genau wie ihre normalen Pendants.

#Neurogene Entzündung

Neurogene Entzündung ist, wenn Nervenenden bestimmte Substanzen freisetzen, die zu Schwellungen und Rötungen führen. Die Forscher waren verwundert zu entdecken, dass dieser Prozess intakt blieb, selbst als beide Neuropeptide in den DKO-Mäusen abwesend waren.

Die traditionelle Sichtweise sugerierte, dass die Entfernung dieser Neuropeptide einen signifikanten Einfluss auf neurogene Entzündung haben sollte. Doch DKO-Mäuse zeigten weiterhin ähnliche Schwellungen und Plasma-Austritte nach entzündlichen Herausforderungen, was darauf hindeutet, dass andere Wege möglicherweise für diese Neuropeptide einspringen.

#Neuropathische Schmerzen und ihre Bewertung

Schliesslich wollten die Forscher untersuchen, wie das Fehlen dieser Neuropeptide neuropathische Schmerzen beeinflussen würde, bei denen gewöhnliche Reize schmerzhaft sein können. Sie entwickelten zwei Modelle neuropathischer Schmerzen bei den DKO-Mäusen.

In einem Experiment simulierten sie eine Nervenverletzung und überwachten dann, wie die Mäuse auf sanfte Berührungen und kalte Temperaturen reagierten. Die Ergebnisse zeigten keinen Unterschied zwischen DKO- und normalen Mäusen – beide Gruppen erlebten ähnliche Schmerzlevels.

In einem anderen Experiment behandelten sie die Mäuse mit einem Chemotherapeutikum, das dafür bekannt ist, kälteinduzierte Schmerzen zu verursachen. Wieder reagierten sowohl DKO- als auch normale Mäuse ähnlich auf den Kältereiz.

#Fazit: Was haben wir gelernt?

Das Fehlen von Substanz P und CGRPα in den DKO-Mäusen führte zu interessanten Entdeckungen. Obwohl diese Neuropeptide in vielerlei Hinsicht eng mit Schmerz verbunden sind, änderte ihr Fehlen nicht nennenswert die Schmerzreaktionen in verschiedenen Szenarien.

Das bringt einen humorvollen Gedanken mit sich: Wenn diese Neuropeptide auf einer Party wären, könnten sie gedacht haben, sie waren die Lebensretter, aber es stellte sich heraus, dass die Party ohne sie genauso gut weitergehen konnte.

Darüber hinaus stellen die Ergebnisse einige traditionelle Überzeugungen darüber in Frage, wie Schmerz im Nervensystem verarbeitet wird. Sie deuten darauf hin, dass diese Neuropeptide nicht die einzigen sind, die Schmerzsignale übermitteln.

Mit einer Vielzahl anderer Signalmoleküle und Wege im Körper ist das Rätsel des Schmerzes noch lange nicht gelöst. Die Arbeiten mit DKO-Mäusen öffnen Türen für zukünftige Forschungen, die neue Wege zur Schmerzlinderung aufdecken könnten.

Am Ende ist die Welt der Neuropeptide voller Überraschungen, und je mehr Forschung diese Moleküle beleuchtet, desto mehr könnten wir darüber lernen, wie wir Schmerzen effektiv angehen und die Lebensqualität vieler Menschen verbessern können.