Avanços em Enxertos Vasculares Sintéticos

Os enxertos vasculares sintéticos (sVGs) têm sido o foco de pesquisa desde que o primeiro foi criado há mais de 70 anos. O principal objetivo sempre foi melhorar como esses enxertos cicatrizam, especialmente para apoiar o crescimento de tecido saudável dentro deles. Infelizmente, apesar de vários avanços, enxertos sintéticos completamente cicatrizados ainda são raros na prática clínica. Quando inseridos no corpo, esses enxertos geralmente mostram cicatrização apenas nas extremidades, onde os cirurgiões os fixam a vasos sanguíneos existentes, deixando a parte do meio sem cicatrização. Essa cicatrização limitada é conhecida como ingrowth trans-anastomótico ou pannus.

Nos últimos anos, cientistas têm recorrido à engenharia de tecidos em laboratório, utilizando células vivas para criar vasos sanguíneos. Essa abordagem tem potencial, mas enfrenta desafios como tempos de produção longos, altos custos, problemas de obtenção de células e compatibilidade com o corpo humano. Para resolver esses problemas, os pesquisadores estão agora explorando a engenharia direta de andaimes porosos que possam atrair células do corpo para ajudar na formação de novo tecido. Essa abordagem pode simplificar o processo de cicatrização e acelerar o uso dessas tecnologias nos cuidados com os pacientes.

#Importância da Porosidade nos Enxertos Cirúrgicos

A estrutura e as características dos poros nos enxertos foram encontradas para afetar significativamente seu desempenho. Estudos anteriores mostraram que maior porosidade, permitindo melhor fluxo de fluidos, leva a uma cicatrização melhor. Por exemplo, um tipo comum de enxerto feito de politetrafluoretileno expandido (ePTFE) mostrou que aumentar o tamanho de seus poros pode ajudar os tecidos, especialmente os vasos sanguíneos, a cicatrizar de forma mais eficaz. No entanto, tornar os enxertos fortes o suficiente para uso em pacientes geralmente requer reforço, o que pode dificultar o crescimento do tecido.

Embora seja amplamente aceito que a porosidade é importante para os enxertos, controlar o tamanho e a estrutura desses poros não foi alcançado de maneira consistente. Pesquisadores do nosso laboratório criaram materiais com poros interconectados e precisos. Testes com esses materiais em animais menores mostraram que um tamanho de poro ideal de cerca de 35-40 micrômetros melhora o recrutamento de células endoteliais, que são críticas para a formação de vasos sanguíneos. Esses materiais porosos de precisão parecem incentivar a cicatrização ao atrair células imunológicas especiais chamadas Macrófagos.

#Modelos Animais para Testar a Cicatrização de Enxertos

Escolher o modelo animal certo é crucial para estudar como os enxertos sintéticos cicatrizam. Muitos estudos relataram cicatrização completa em animais, mas isso muitas vezes não se traduz em humanos adultos. Uma razão pode ser que animais mais jovens cicatrizam naturalmente melhor. Ovelhas adultas representam um modelo mais preciso porque imitam a cicatrização limitada vista em humanos e podem fornecer dados que são mais propensos a se aplicar a pacientes humanos.

#O Papel dos Macrófagos na Cicatrização

Quando materiais estranhos, como enxertos sintéticos, são inseridos no corpo, os macrófagos, um tipo de célula imunológica, podem se fundir para formar células maiores conhecidas como células gigantes multinucleadas (MNGCs). Essas MNGCs são frequentemente vistas de forma negativa porque podem contribuir para a quebra dos materiais implantados. No entanto, descobertas recentes sugerem que essas células também podem ter um papel na promoção da cicatrização, especialmente quando exibem características ligadas tanto à inflamação quanto à reparação.

#O Estudo IMPRESSIVE: Objetivos e Hipóteses

No nosso estudo, focamos em um novo tipo de enxerto chamado enxerto IMPRESSIVE, feito de um elastômero de poliuretano (PU) otimizado. Nosso objetivo era ver se esses enxertos poderiam melhorar a cicatrização ao atrair macrófagos e guiá-los para adotar características orientadas à cicatrização. Implantamos enxertos de PU ao lado de enxertos padrão de PTFE em ovelhas para comparar seu desempenho lado a lado.

O design dos enxertos de PU permite um melhor fluxo sanguíneo e é mais compatível com o movimento natural dos vasos sanguíneos. Esperávamos que os enxertos de PU mostrassem muito mais crescimento celular e cicatrização do que os enxertos de PTFE, especialmente além das áreas de fixação.

#Comparando Estruturas de Enxertos

Para entender como os diferentes enxertos funcionam, analisamos usando microscopia eletrônica de varredura (SEM). Essa técnica de imagem mostrou que os enxertos de PU possuem uma estrutura porosa uniforme e interconectada, ao contrário da estrutura em camadas dos enxertos de PTFE. Os poros nos enxertos de PU permitem que as células infiltram mais facilmente e promovam a cicatrização.

#Avaliação de Desempenho dos Enxertos

Para avaliar o quão bem os enxertos se comportavam sob condições normais, monitoramos sua resposta a mudanças de pressão no sangue. Descobrimos que os enxertos de PU são muito mais compatíveis do que os de PTFE, o que significa que lidam melhor com flutuações de pressão arterial. Ambos os tipos de enxertos puderam suportar altos níveis de pressão arterial, mas os enxertos de PU estavam melhor integrados ao tecido circundante sem sangramentos, indicando que estavam funcionando bem.

Ao comparar as superfícies das áreas enxertadas, os enxertos de PU mostraram uma fina camada de tecido com mínimas coagulações de sangue, enquanto os enxertos de PTFE estavam cobertos de coagulações de sangue com pouca evidência de cicatrização. Essa comparação apoia a ideia de que os enxertos de PU promovem uma melhor integração e cicatrização.

#Análise Histológica dos Enxertos

Para avaliar ainda mais a eficácia dos enxertos, realizamos estudos histológicos. Descobrimos que os enxertos de PU tinham significativamente mais tecido cobrindo suas superfícies internas em comparação com os enxertos de PTFE, que estavam em sua maioria nus nas seções do meio. Medimos a extensão do crescimento de tecido e descobrimos que os enxertos de PU alcançaram cerca de 95% de cobertura, enquanto os enxertos de PTFE só chegaram a cerca de 14%.

A densidade de células dentro das paredes dos enxertos de PU também era muito maior, mostrando que o design do enxerto de PU permite uma infiltração celular significativa e cicatrização. A comparação revelou que, enquanto as paredes dos enxertos de PTFE estavam principalmente preenchidas com sangue coagulado, as paredes dos enxertos de PU estavam povoadas por células vivas, incluindo macrófagos e novos vasos sanguíneos.

#Endotelização e Sucesso do Enxerto

As células endoteliais são essenciais para formar o revestimento interno dos vasos sanguíneos. Tingimos as seções dos enxertos para observar as células endoteliais e encontramos que os enxertos de PU tinham quase cobertura completa por essas células, enquanto os enxertos de PTFE mostraram presença mínima de células endoteliais. Quantificar essa cobertura confirmou que os enxertos de PU superaram significativamente os enxertos de PTFE em termos de endotelização.

#Comportamento dos Macrófagos nos Enxertos

Nossa pesquisa também analisou como os macrófagos se comportaram dentro dos enxertos. Encontramos um grande número dessas células imunológicas nos poros dos enxertos de PU, com muitos exibindo qualidades pró-cicatrização. Especificamente, muitos macrófagos mostraram características tanto de tipo M1 (pró-inflamatório) quanto de tipo M2 (pró-cicatrização), indicando uma resposta imunológica equilibrada que pode promover a cicatrização.

Em contraste, a resposta dos macrófagos nos enxertos de PTFE foi limitada, já que menos células imunológicas conseguiram infiltrar o material do enxerto. Isso levou à compreensão de que os materiais de PU podem criar um ambiente mais favorável à cicatrização devido à sua capacidade de atrair e reter macrófagos.

#Entendendo as Células Gigantes de Corpo Estranho

A presença de FBGCs, que se formam a partir de macrófagos, também foi examinada. Notamos uma densidade maior dessas células em enxertos de PU em comparação com enxertos de PTFE. Importante, muitas das FBGCs em enxertos de PU exibiram uma mistura de marcadores pró-inflamatórios e pró-cicatrização, sugerindo que ainda podem contribuir positivamente para o processo de cicatrização.

Por outro lado, as FBGCs em enxertos de PTFE apresentaram um fenótipo mais simples que pode não incentivar a regeneração efetivamente. Esse insight desafia a visão tradicional das FBGCs como sendo exclusivamente prejudiciais.

#Conclusão e Direções Futuras

Nossos achados do estudo IMPRESSIVE indicam que os enxertos de PU oferecem uma vantagem significativa sobre os enxertos tradicionais de PTFE. Eles demonstraram cicatrização quase completa, cobertura endotelial aprimorada e melhor infiltração celular. Além disso, as diversas populações de macrófagos e FBGCs dentro dos enxertos de PU sugerem que os materiais incentivam uma resposta imunológica equilibrada, favorável à cicatrização.

Embora esses resultados sejam promissores, mais pesquisas são necessárias para avaliar os resultados a longo prazo, como o potencial para reduzir complicações como obstruções ou infecções. Estabelecer estudos de longo prazo será crucial para validar a eficácia dos enxertos de PU em contextos clínicos.

Resumindo, os enxertos IMPRESSIVE representam um avanço significativo no desenvolvimento de enxertos vasculares sintéticos, com potencial para traduzir em melhores resultados para os pacientes no futuro. A exploração contínua da engenharia de tecidos e o comportamento das células imunológicas nesses ambientes podem gerar ainda mais insights sobre como podemos melhorar a cicatrização e a biocompatibilidade em dispositivos médicos.