Avanços no Tratamento do Câncer Gástrico Avançado

Nos últimos anos, rolou uma mudança grande na forma como os adenocarcinomas gastroesofágicos avançados (GEA) são tratados. A combinação de quimioterapia e imunoterapia tá cada vez mais comum. Isso é bem diferente de outros tipos de câncer, como melanoma e câncer de pulmão não pequenas células, onde a terapia anti-PD-1 funciona bem sozinha pra muita gente. No caso do GEA, porém, o sucesso do tratamento com anti-PD-1 varia bastante de pessoa pra pessoa. Então, tá crescendo a necessidade de identificar marcadores melhores que ajudem a determinar quais pacientes têm mais chances de responder à imunoterapia. Atualmente, a expressão de PD-L1 é um dos poucos marcadores utilizados, mas precisamos de mais maneiras não invasivas de avaliar a resistência ao tratamento logo de cara.

Outro desafio no tratamento do GEA é entender como diferentes terapias, como quimioterapia e imunoterapia, trabalham juntas. Nosso conhecimento ainda é limitado porque os modelos que usamos na pesquisa não conseguem replicar bem a complexidade dos tumores reais. Isso dificulta descobrir como cada tratamento contribui para os resultados dos pacientes. Além disso, estudos maiores muitas vezes não investigam a fundo como a terapia anti-PD-1 interage com opções de quimioterapia padrão como 5FU e platina. Pra moldar melhor os designs futuros de ensaios para GEA, precisamos aprofundar nossos conhecimentos sobre as abordagens de tratamento atuais.

#Insights do Estudo Piloto

Pra tapar essa lacuna no conhecimento, fizemos um pequeno estudo piloto onde coletamos biópsias em série de pacientes com câncer gástrico metastático que estavam passando por quimioterapia padrão. Nossos achados revelaram mudanças significativas no Microambiente Tumoral (TME), incluindo o reprogramamento de macrófagos e um aumento na presença de células T CD8+ em pacientes que responderam bem à quimioterapia.

Esses resultados apoiam a ideia de que a quimioterapia pode criar um ambiente favorável pra introduzir a imunoterapia. Porém, nosso estudo inicial foi limitado pelo seu tamanho pequeno, pela falta de terapia com PD-1 e pela análise retrospectiva.

#O Microambiente Tumoral (TME) e Dinâmicas Celulares

As células imunológicas no TME podem mostrar uma variedade de características com base na expressão gênica e na combinação de proteínas que possuem. Enquanto tecnologias modernas oferecem insights sobre como essas células estão organizadas dentro dos tumores, a gente também pode coletar informações importantes analisando dados de sequenciamento de RNA em massa.

Estudos recentes usando sequenciamento de RNA de célula única (scRNAseq) indicaram que diferentes programas gênicos podem prever como vários tipos de células dentro do tumor interagem. No entanto, a maioria das pesquisas até agora focou em tumores sem considerar como o tratamento afeta os pacientes, especialmente aqueles com tumores microsatélites-estáveis (MSS). Nosso trabalho tem como objetivo preencher essa lacuna lançando um novo ensaio clínico que monitora como o TME muda durante o tratamento e identifica os principais caminhos celulares que valem a pena explorar mais.

#Visão Geral do Ensaio Clínico

No nosso ensaio, inscrevemos 47 pacientes com câncer gástrico avançado que nunca haviam recebido tratamento entre setembro de 2020 e abril de 2022. Todos os pacientes eram coreanos, a maioria homens, com idade mediana de 55 anos. Alguns pacientes tinham tumores HER2-positivos. A maioria recebeu uma combinação de quimioterapia com 5FU e platina, enquanto outros receberam essa terapia combinada com trastuzumabe.

O principal objetivo do ensaio era avaliar o quão bem o tratamento funcionou com base nas taxas de resposta clínica. Até abril de 2022, encontramos uma taxa de resposta geral de 68%. A sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi de 7,7 meses, e a sobrevida global (OS) ainda não foi alcançada na época da análise.

#Efeitos do Tratamento no Microambiente Tumoral

Pra entender como a quimioterapia impacta a paisagem imunológica, comparamos amostras coletadas antes do tratamento (baseline) com aquelas coletadas após um ciclo de quimioterapia. Nossa análise revelou que uma única dose de 5FU e platina leva a mudanças notáveis nos tipos de células imunológicas presentes no TME.

Observamos um aumento na atividade de genes relacionados ao movimento das células T e vias de sinalização, sugerindo uma atividade aumentada de células T e células T naturais (NK) após o tratamento. Nossos achados indicaram um aumento na infiltração de células T CD8+ nos tumores após o tratamento, alinhando-se com estudos anteriores que indicam que o tratamento pode alterar favoravelmente a composição das células imunológicas.

#Identificando Programas Celulares Ligados à Resposta ao Tratamento

Em seguida, examinamos os perfis de expressão gênica de múltiplos tipos de células pra identificar quais programas específicos se correlacionam com resistência ou resposta ao tratamento. Descobrimos que certos programas gênicos associados a células epiteliais e mieloides estavam presentes após um ciclo de quimioterapia. Pra pacientes que progrediram lentamente, certos programas imunológicos foram ativados e poderiam potencialmente melhorar as respostas antitumorais.

#Reprogramação de Macrófagos

Os macrófagos no TME também podem adotar diferentes papéis. Nossa análise indicou que a quimioterapia altera o comportamento dessas células, empurrando-as pra um estado mais pró-inflamatório (M1), que geralmente tá associado a melhores resultados. Em pacientes que progrediram lentamente, houve um aumento significativo de macrófagos M1, enquanto aqueles que progrediram mais rápido mostraram pouca mudança.

Notei que, nos respondedores, houve uma mudança em direção a uma maior proporção de macrófagos M1 em relação aos M2 após o tratamento, indicando uma reprogramação benéfica dessas células imunológicas.

#Interações Entre Macrófagos e Outros Componentes do TME

Pra entender como diferentes células interagem dentro do TME, fizemos análises mais profundas pra identificar possíveis pares ligante-receptor que podem sinalizar comunicação entre as células após o tratamento. A interação entre macrófagos e células estromais se tornou especialmente relevante, com sinais específicos identificados que poderiam ter implicações sobre como essas células influenciam o comportamento uma da outra e os resultados do tratamento.

#Biomarcadores Periféricos para Detecção Precoce

Além de examinar o TME, também exploramos amostras de sangue pra encontrar proteínas que poderiam servir como indicadores precoces de resposta ao tratamento. Analisando mais de 3.000 proteínas, notamos uma falta de correlação forte entre essas proteínas e a expressão gênica nos tecidos. No entanto, certas proteínas pareciam estar ligadas ao status de progressão dos pacientes e aos efeitos do tratamento.

Identificamos clusters proteicos distintos associados a progressão rápida ou lenta, sugerindo que marcadores sanguíneos poderiam fornecer insights sobre quão bem o tratamento tá funcionando.

#Terapia Combinada com Imunoterapia

Depois da quimioterapia inicial, os pacientes começaram a receber Pembrolizumabe, um agente anti-PD-1, pra ver o efeito de aumentar a resposta imunológica. Descobrimos que os pacientes que receberam essa terapia depois da quimioterapia mostraram aumentos significativos em células T, especialmente naqueles que progrediram lentamente.

Houve uma expansão notável de células T CD8 em progressadores lentos após o tratamento com pembrolizumabe, indicando um ambiente antitumoral favorável. Além disso, a presença de programas de células T reativas ao tumor foi mais pronunciada nos progressadores lentos, sugerindo que esses pacientes tiveram uma resposta imunológica melhor.

#Hubs Multicelulares e Resultados do Tratamento

Nossa análise também destacou a formação de hubs multicelulares que pareciam ajudar a aumentar ou inibir as Respostas ao Tratamento. Esses hubs refletem a complexa interação entre diferentes tipos de células e seus correspondentes programas gênicos no TME. Ficou claro que respostas bem-sucedidas ao tratamento estavam muitas vezes atreladas à presença e atividade de certos hubs imunológicos.

Por exemplo, progressadores lentos tendiam a exibir uma maior presença de hubs benéficos em comparação com progressadores rápidos, que muitas vezes mostraram programas imunossupressores.

#Implicações para Pesquisas Futuras

Nosso trabalho enfatiza a importância das mudanças precoces no microambiente tumoral e nas interações entre células imunológicas durante o tratamento. Compreendendo essas dinâmicas, podemos prever melhor quais pacientes têm mais chances de se beneficiar de tratamentos específicos, especialmente em ensaios envolvendo terapias combinadas.

Embora nosso conjunto de dados tenha suas limitações, incluindo a ausência de uma análise espacial mais profunda, os insights obtidos desse ensaio podem informar estudos futuros e estratégias de manejo dos pacientes.

#Conclusão

Resumindo, a integração de biópsias em série e técnicas moleculares avançadas forneceu insights valiosos sobre as complexidades das respostas ao tratamento no câncer gástrico avançado. Focando nas dinâmicas imunológicas dentro do tumor e identificando interações celulares-chave, podemos pavimentar o caminho pra abordagens terapêuticas mais personalizadas no manejo dessa doença desafiadora.