Coronavírus bagunçam o transporte nuclear pra escapar da resposta imunológica

As proteínas e o RNA se movem entre o núcleo e o citoplasma, o que é importante para várias funções nas células, como fazer os genes funcionarem, enviar RNA para fora, transformar proteínas em suas formas ativas e ajudar o corpo a combater vírus. Esse movimento acontece através de estruturas especiais conhecidas como complexos de poro nuclear (NPCs). Os NPCs fazem parte de um sistema que inclui o envelope nuclear, os próprios complexos de poro nuclear e receptores de transporte que ajudam a mover as moléculas. A membrana externa do núcleo se conecta ao retículo endoplasmático (RE) e é meio parecida com ele. A membrana interna enfrenta o fluido dentro do núcleo e oferece pontos para o DNA e outras estruturas se fixarem.

O NPC controla o que entra e sai do núcleo. Ele é composto por cerca de 30 proteínas chamadas Nucleoporinas, que juntas pesam cerca de 110 milhões Da. A estrutura do NPC tem uma parte central simétrica que envolve um canal de transporte. Algumas nucleoporinas se estendem dessa parte central para o citoplasma, formando filamentos, enquanto as que estão do lado do núcleo criam uma estrutura parecida com uma cesta. Dentro do canal de transporte, nucleoporinas específicas ricas em aminoácidos formam uma malha. Essa malha funciona como um filtro para controlar o movimento de cargas, como proteínas e RNA, através do NPC. Proteínas que pesam mais de 40 kDa precisam de receptores de transporte, como importina, para ajudar a cruzar para o núcleo. Uma proteína pequena chamada Ran ajuda a regular esse processo trocando de forma e controlando a montagem e desmontagem de receptores de transporte e suas cargas.

Pesquisas mostram que mudanças no ciclo celular podem afetar diretamente como os NPCs funcionam. Quando certas proteínas são modificadas pela adição de grupos fosfato, isso pode levar à quebra do NPC. Algumas nucleoporinas são modificadas durante o ciclo celular, especialmente durante uma fase específica, e esse processo é crucial para garantir que os NPCs e o envelope nuclear possam se reconstruir corretamente. Duas fosfatases, que são proteínas que removem grupos fosfato, são responsáveis por reverter essas modificações.

#Papel do NPC na Resposta Antiviral

O NPC é essencial para transportar moléculas de sinalização importantes que ajudam o corpo a produzir compostos Antivirais, como interferons (IFNs) e outras proteínas relacionadas. A via de sinalização para os IFNs do tipo I é uma parte crítica da defesa inicial do corpo contra vírus. Quando um vírus é detectado, um fator de transcrição chamado IRF3 se move para o núcleo, onde desencadeia a produção de IFNα/β. Esses interferons ativam outras vias que resultam na expressão de proteínas antivirais. Outro fator importante, o NF-κB, também se move para o núcleo em resposta a sinais virais. Esse fator ajuda a produzir várias proteínas pró-inflamatórias. Além disso, outras proteínas de sinalização, como p38 MAPK, se movem para o núcleo para ajudar a gerenciar a inflamação e as respostas ao estresse. A capacidade do NPC de transportar esses fatores é crucial para a resposta imunológica contra vírus.

#Entendendo os Coronavírus

Os coronavírus são um grupo de vírus RNA que representam ameaças significativas à saúde de humanos e animais. Eles têm um genoma de RNA de fita única que varia em tamanho. A maior parte do genoma codifica proteínas necessárias para a replicação viral e as proteínas estruturais que formam o próprio vírus. Alguns coronavírus causam doenças respiratórias graves, enquanto outros levam a sintomas mais leves, semelhantes a um resfriado comum. Em animais, eles podem causar doenças sérias que afetam o gado e aves.

Apesar dos avanços nos esforços de vacinação, controlar doenças causadas por coronavírus, especialmente em animais, continua sendo um desafio devido ao surgimento de novas variantes do vírus. Por exemplo, o vírus responsável pela bronquite infecciosa em frangos tem sido uma ameaça persistente, enquanto outro vírus que afeta suínos pode levar a altas taxas de mortalidade.

#Resposta Imune Atrasada

Um problema comum durante infecções causadas por coronavírus é a resposta imune atrasada. Pesquisas mostram que várias proteínas produzidas por esses vírus podem dificultar o sistema imunológico inato do corpo usando diferentes estratégias. No entanto, houve uma análise limitada de como esses vírus afetam o sistema responsável pelo transporte de proteínas e RNA nas células. Estudos específicos sobre os vírus SARS-CoV e SARS-CoV-2 mostraram que a proteína ORF6 desses vírus interage com receptores de transporte para impedir que proteínas de sinalização importantes entrem no núcleo.

#Investigando os Mecanismos

Neste estudo, os pesquisadores usaram o vírus da bronquite infecciosa (IBV) para investigar como os coronavírus interrompem os sistemas de transporte do hospedeiro. Eles descobriram que a infecção por IBV faz com que certas proteínas necessárias para a importação nuclear se dispersem no citoplasma, afetando a capacidade dos Fatores de Transcrição de ativar genes antivirais e inflamatórios. A proteína N do IBV foi identificada como um fator-chave nesse processo, promovendo o movimento de proteínas de sinalização e inibindo sua entrada no núcleo.

#Proteína N e seu Papel

A proteína N do IBV foi identificada como um fator significativo envolvido na interrupção do processo de transporte nuclear. O estudo mostrou que, quando as células foram infectadas com o IBV, a proteína N podia alterar a distribuição de várias nucleoporinas, impedindo a importação nuclear de fatores de transcrição cruciais envolvidos na resposta antiviral. Esse resultado destacou que a proteína N ajuda na dispersão de nucleoporinas no citoplasma, o que leva a uma quebra na funcionalidade do complexo de poro nuclear e inibe o transporte de fatores de sinalização essenciais para o núcleo.

#Efeito sobre os Fatores de Transcrição

A pesquisa tinha como objetivo esclarecer se a infecção também impactava outros fatores de transcrição envolvidos na resposta imunológica. Testes mostraram que a infecção por IBV bloqueava o movimento de vários fatores de transcrição, incluindo IRF3, STAT1 e STAT2, para o núcleo. As células não infectadas conseguiam transportar esses fatores de forma eficaz, enquanto nas células infectadas por IBV, essas proteínas de sinalização se acumulavam no citoplasma.

#Fosforilação e suas Consequências

A investigação dos mecanismos subjacentes revelou que a proteína N era responsável pela fosforilação de nucleoporinas específicas. Essa modificação é essencial para sua dispersão e para interromper a estrutura do complexo de poro nuclear. O estudo mostrou que mudanças no estado de fosforilação das nucleoporinas eram vitais para sua função e capacidade de interagir com receptores de transporte. Além disso, o uso de inibidores farmacológicos demonstrou que bloquear quinasas específicas poderia reverter os efeitos do vírus na dinâmica do transporte nuclear.

#Interação com Outras Proteínas

Além disso, a proteína N do IBV foi encontrada interagindo com outras proteínas celulares, especificamente a RACK1, que ajuda a transportar PKC ativado (proteína quinase C). O estudo revelou que essa interação era necessária para a fosforilação das nucleoporinas e a perturbação geral do sistema de transporte nuclear. A RACK1 também facilitou a translocação de PKCα para o citoplasma, o que contribuiu ainda mais para a fosforilação e a redistribuição citoplasmática das nucleoporinas.

#Implicações para a Expressão Gênica Antiviral

Os achados sugeriram que a desintegração do complexo de poro nuclear inibia significativamente a transcrição de genes antivirais em resposta à infecção. Os pesquisadores identificaram que vários coronavírus provavelmente usam mecanismos semelhantes para suprimir a resposta imunológica, interferindo no sistema de transporte nuclear. O resultado indica uma estratégia conservada entre os coronavírus para aumentar sua replicação em organismos hospedeiros.

#Conclusão

O estudo destaca a relação intrincada entre a proteína N do coronavírus e os componentes do sistema de transporte nuclear. Através da interrupção do transporte nucleocitoplasmático, os coronavírus podem efetivamente evitar a resposta imunológica do hospedeiro, levando a uma replicação viral aumentada. As descobertas fornecem insights valiosos sobre possíveis alvos terapêuticos para combater infecções por coronavírus e sublinham a necessidade de mais pesquisas sobre os mecanismos de evasão imunológica viral. Ao entender como esses vírus manipulam processos celulares, pode ser possível desenvolver estratégias que possam dificultar mais efetivamente sua capacidade de explorar a maquinaria celular do hospedeiro.