Disautonomia Familiar: Insights da Pesquisa com Modelo de Rato

A Disautonomia Familiar (DF) é uma doença genética que afeta o sistema nervoso. Também é conhecida como síndrome de Riley-Day. Essa condição impacta tanto os sistemas nervoso sensorial (que inclui como sentimos as coisas) quanto o sistema nervoso autônomo (que controla funções automáticas do corpo como respiração e batimento cardíaco). Pessoas com DF podem ter problemas sérios para regular a temperatura, sentir dor e controlar a frequência cardíaca.

#Sintomas da Disautonomia Familiar

Os principais sintomas da DF incluem:

• Insensibilidade à dor e temperatura, ou seja, os pacientes podem não sentir quando estão machucados ou se estão muito quentes ou frios.
• Dificuldade em chorar, que pode parecer falta de lágrimas.
• Problemas no coração, como batimentos cardíacos irregulares.
• Questões de visão, especialmente com a retina, que podem levar a problemas de visão.
• Ataxia progressiva, que se refere a problemas de coordenação e equilíbrio.

Infelizmente, muitas pessoas com essa condição não chegam a passar dos 40 anos.

#Causas Genéticas da Disautonomia Familiar

A DF é causada por uma mudança genética específica no gene ELP1. Esse gene é responsável por produzir uma proteína importante para certos processos celulares no sistema nervoso. Uma mutação nesse gene leva a uma redução da proteína ELP1, especialmente nas células nervosas.

#O Papel do Cerebelo

O cerebelo é uma parte do cérebro que desempenha um papel fundamental na coordenação do movimento e do equilíbrio. Pesquisadores descobriram que o gene ELP1 é mais comumente mal processado no cerebelo do que em outras partes do corpo, sugerindo que os baixos níveis da proteína ELP1 nessa área do cérebro podem contribuir para problemas de coordenação em pacientes com DF.

#Investigando a Função do Elp1 no Cerebelo

Para entender como a perda de ELP1 afeta o equilíbrio e a coordenação, os pesquisadores criaram um modelo de camundongo modificado onde o ELP1 foi removido de certas células cerebrais chamadas progenitores de Células Granulares. Esses camundongos começaram a mostrar sinais de ataxia, ou problemas de equilíbrio, com apenas oito semanas de vida.

Embora a estrutura geral do cerebelo parecesse normal sob um microscópio, esses camundongos tinham menos células granulares, que são críticas para o funcionamento adequado do cerebelo. Em uma idade jovem, eles apresentaram menos células granulares maduras e dendritos mais curtos nas células de Purkinje, outro tipo de célula cerebral. A perda de ELP1 parecia levar a um aumento da morte celular nas células granulares em desenvolvimento.

#Níveis de ELP1 em Progenitores de Células Granulares

Pesquisas anteriores mostraram que o ELP1 é mais abundante no início do desenvolvimento do cerebelo e permanece alto nas células granulares durante o crescimento. Para avaliar como os níveis de ELP1 mudavam ao longo do desenvolvimento, os cientistas observaram diferentes estágios e tipos celulares em humanos e camundongos. Eles descobriram que, enquanto a expressão de ELP1 aumentava nas células cerebelares humanas, as células dos camundongos mostraram uma diminuição após o nascimento.

Apesar dessas diferenças, o ELP1 ainda era altamente expresso em células granulares em ambas as espécies. Isso sugere que o ELP1 é crucial para a saúde dessas células ao longo do desenvolvimento.

#Proliferação Celular e Expressão do ELP1

Experimentos adicionais revelaram que os progenitores de células granulares expressam altos níveis de ELP1 enquanto ainda estão se dividindo e crescendo. Os pesquisadores confirmaram que quando essas células foram incentivadas a crescer em um ambiente de laboratório usando um fator de crescimento específico, elas mantiveram níveis mais altos de proteína ELP1. Ao se diferenciarem em células granulares maduras, os níveis de ELP1 diminuíram.

Criando um modelo de camundongo que especificamente eliminou o ELP1 em progenitores de células granulares, os pesquisadores encontraram uma diminuição acentuada nos níveis de ELP1 nessas células, mas não nas células de Purkinje. Isso sugere que o ELP1 é crítico para as células granulares, mas sua ausência não afeta significativamente outros tipos celulares no cerebelo.

#Mudanças Comportamentais em Camundongos Knockout de Elp1

Camundongos que tiveram ELP1 removido de suas células granulares mostraram sinais claros de ataxia, que se tornaram evidentes à medida que envelheciam. Os animais apresentaram uma marcha instável, semelhante à vista em outros modelos de camundongos para ataxia. Os pesquisadores monitoraram cuidadosamente a saúde e as habilidades motoras deles usando vários testes que mediam movimento, força e equilíbrio.

Esses testes indicaram que, à medida que os camundongos envelheciam, sua função motora piorava. Quando chegaram a doze semanas, os camundongos knockout de Elp1 exibiram déficits significativos no desempenho motor em comparação com seus pares de controle.

#Mudanças Estruturais no Cerebelo

Ao examinar os cérebros dos camundongos knockout mais velhos, os cientistas observaram que seus Cerebelos eram menores e continham menos células granulares do que os dos camundongos de controle. Essa diminuição de tamanho provavelmente resultou da perda anterior de células granulares, já que a área do cerebelo responsável por essas células foi significativamente reduzida.

Apesar dessas diferenças, o número total de células de Purkinje permaneceu inalterado, embora seus dendritos fossem mais curtos. A conexão reduzida entre células granulares e células de Purkinje poderia explicar os problemas de coordenação motora observados nesses camundongos.

#Mudanças no Desenvolvimento Precoce em Camundongos Knockout de Elp1

Os pesquisadores também olharam para os camundongos em uma idade mais precoce, logo após o nascimento. Eles descobriram que, mesmo com apenas sete dias, os camundongos knockout apresentavam uma leve diminuição no tamanho e peso do cerebelo. Embora o número total de progenitores de células granulares não tivesse mudado significativamente, havia menos células granulares maduras em comparação com os camundongos de controle.

Isso indica que os problemas de coordenação associados à perda de ELP1 podem começar muito antes no desenvolvimento.

#Mecanismos Moleculares por trás da Ataxia

Em nível molecular, os cientistas exploraram as mudanças na expressão gênica causadas pela perda de ELP1. Eles descobriram que vários genes relacionados à resposta ao estresse, controle do ciclo celular e apoptose (morte celular programada) foram significativamente afetados. O perfil transcricional revelou que a perda de ELP1 levou ao aumento da expressão de genes que inibem a atividade do ciclo celular e aumentam a apoptose.

Essas descobertas apontam para um aumento do estresse dentro dos progenitores de células granulares, levando a mais mortes celulares. Essa morte celular aumentada provavelmente explica o número reduzido de células granulares maduras e, em última análise, contribui para o desenvolvimento da ataxia.

#Semelhanças com Condições Humanas

As descobertas no modelo de camundongo traçam paralelos com os sintomas vistos em pacientes com DF. Pessoas com DF costumam ter dificuldades com equilíbrio e coordenação que pioram com o tempo. Embora os mecanismos exatos em humanos possam diferir, o papel do ELP1 na manutenção da saúde das células granulares no cerebelo pode ser relevante para entender por que problemas de coordenação surgem nesses pacientes.

#Conclusão

No geral, o estudo mostra que o ELP1 desempenha um papel vital na saúde e função das células granulares dentro do cerebelo. A perda de ELP1 leva a uma redução nas populações de células granulares e aumento da morte celular, resultando em problemas significativos de coordenação motora. Entender esses mecanismos poderia fornecer insights sobre abordagens terapêuticas potenciais para condições como Disautonomia Familiar e Ataxias associadas. Mais pesquisas são necessárias para explorar como essas descobertas se traduzem na saúde humana e o potencial de intervenções que poderiam melhorar os resultados para os pacientes.