Novas Descobertas sobre os Mecanismos da Doença de Huntington

A Doença de Huntington (DH) é uma condição genética que afeta o cérebro. Ela é chamada de autossômica dominante, o que significa que só uma cópia do gene mutado de um dos pais pode causar a doença. As pessoas com DH têm suas habilidades de movimento e pensamento piorando com o tempo. Os sintomas geralmente começam na casa dos 40 anos, mas podem aparecer mais cedo ou mais tarde. Uma vez que os sintomas começam, a doença frequentemente leva à morte de 10 a 20 anos depois.

Uma mudança significativa nos cérebros das pessoas com DH é o dano a uma parte do cérebro chamada estriado. Nessa área, células cerebrais específicas conhecidas como neurônios espinhosos medianos (NEMs) são particularmente afetadas. Também há mudanças adicionais no cérebro que parecem estar ligadas à rapidez com que a doença piora, mas as razões exatas para essas mudanças não são totalmente compreendidas.

#Causa da Doença de Huntington

A DH é causada por uma mutação em um gene chamado gene Huntingtin (HTT). Essa mutação envolve uma sequência repetida de DNA, que leva a uma longa cadeia de uma proteína específica. Quanto mais longa essa cadeia, mais cedo os sintomas da doença tendem a aparecer. Os pesquisadores criaram vários modelos para estudar a DH, usando camundongos que carregam diferentes formas do gene mutado HTT. Esses modelos mostram mudanças nas habilidades de movimento e pensamento semelhantes às vistas em pacientes humanos, com a idade específica em que os problemas começam dependendo do modelo usado.

Através de estudos com esses camundongos, os cientistas descobriram que mudanças na Atividade Gênica podem ser um sinal precoce da doença. Eles identificaram muitos grupos de genes que mudam à medida que a DH avança. Essas mudanças foram notadas até antes dos sintomas aparecerem em alguns modelos. Identificar esses grupos de genes alterados pode ajudar a entender como a doença começa e se desenvolve.

#Papel do Receptor de Ácido Retinoico Beta (RARβ)

Recentemente, os pesquisadores têm investigado uma proteína chamada receptor de ácido retinoico beta (RARβ). Essa proteína é importante para gerenciar as redes de genes que são afetadas na DH. O RARβ está ligado ao sinalizador de vitamina A e foi mostrado que seus níveis são mais baixos no estriado de pacientes com DH e em animais usados na pesquisa. Essa diminuição pode estar relacionada a como a DH afeta o cérebro.

Se o RARβ não estiver funcionando bem, isso pode resultar em problemas motores e cognitivos semelhantes aos vistos na DH. Estudos mostraram que quando o RARβ não está funcionando corretamente em camundongos, eles exibem sinais que se parecem com a DH. Especificamente, a perda do RARβ pode impactar negativamente os NEMs que são críticos para movimento e coordenação.

#Abordagem de Pesquisa

Neste estudo, os pesquisadores examinaram como a redução do RARβ afeta o início de problemas motores relacionados à DH. Eles usaram uma linhagem específica de camundongos que apresentam sintomas semelhantes à DH e cruzaram com camundongos que têm RARβ reduzido. Essa combinação permitiu que os pesquisadores observassem como as Habilidades Motoras mudaram em um estágio inicial da doença.

Eles descobriram que esses camundongos mostraram uma redução significativa na coordenação de movimentos em comparação com camundongos normais. Além disso, esses camundongos exibiram hiperatividade, indicando que o controle motor deles estava comprometido. Os pesquisadores notaram que as mudanças de comportamento não estavam relacionadas à ansiedade, já que os camundongos não mostraram sinais de estresse em espaços abertos.

#Impacto do RARβ Comprometido na Atividade Gênica

Em seguida, os pesquisadores analisaram como a falta de RARβ afetava a atividade dos genes nos cérebros dos camundongos. Eles descobriram que os camundongos com RARβ reduzido tinham um padrão diferente de atividade gênica, que incluía um aumento em genes relacionados à divisão celular e ao desenvolvimento cerebral. Isso indicou que a ausência de RARβ poderia estar empurrando as células cerebrais para um estado que não é típico para neurônios saudáveis.

Além disso, havia evidências de atividade aumentada em regiões do cérebro que normalmente produzem novos neurônios. Isso poderia significar que o cérebro estava tentando se reparar de uma maneira que não era benéfica, levando a mais problemas.

Apesar do aumento observado em certas células, os pesquisadores não viram uma perda dos NEMs específicos que são normalmente danificados na DH, mesmo com o RARβ reduzido. Isso sugere que o RARβ pode proteger essas células importantes da morte em alguns casos, mas não explica totalmente por que os problemas motores ainda se desenvolvem.

#Testes de Habilidades Motoras em Camundongos

Os pesquisadores realizaram vários testes para avaliar as habilidades motoras dos camundongos. Usaram dispositivos para medir quão bem os camundongos podiam andar, equilibrar e se mover. Os camundongos foram colocados em uma área grande e aberta e seus movimentos foram monitorados. Isso ajudou os pesquisadores a quantificar quão longe os camundongos viajaram e com que frequência eles se ergueram, o que é um sinal de exploração e atividade.

Em outro teste, os camundongos foram colocados em uma barra rotativa que acelerava gradualmente. Os pesquisadores registraram quanto tempo os camundongos conseguiam ficar na barra antes de cair. Esse teste avaliou sua coordenação e equilíbrio.

#Análise da Atividade Gênica

Os pesquisadores também realizaram análises detalhadas da atividade gênica no cérebro dos camundongos. Eles extraíram RNA (que carrega instruções para a construção de proteínas) do cérebro e examinaram os diferentes tipos de genes que estavam ativados ou desativados. Compararam os camundongos com níveis normais de RARβ com aqueles com RARβ reduzido e buscaram diferenças na expressão gênica.

Os resultados indicaram uma gama mais ampla de genes afetados nos camundongos com RARβ reduzido. Muitos genes ligados à produção de energia e função neuronal estavam regulados para baixo, o que pode contribuir para problemas em como os neurônios funcionam. Isso pode levar ao início dos sintomas da DH à medida que as células cerebrais lutam para manter seus níveis de energia e funções.

#Conclusões

As descobertas desta pesquisa ajudam a esclarecer o papel do RARβ na Doença de Huntington. Parece que a redução do RARβ contribui para os problemas motores precoces em camundongos que modelam a DH. Isso ocorre junto com mudanças na atividade gênica que levam a um aumento na divisão celular, mas não necessariamente à morte de tipos específicos de neurônios.

Os pesquisadores pretendem explorar mais como a perda do RARβ afeta o cérebro e leva aos sintomas da DH. Entender esses mecanismos pode levar a novas estratégias para lidar com a DH e doenças neurodegenerativas semelhantes.