Impacto das CNVs na BAV de Início Precoce
Este estudo destaca o papel das CNVs nas complicações do BAV de início precoce.
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Índice
As variações no número de cópias (CNVs) são mudanças na quantidade de cópias de seções específicas do DNA e podem influenciar várias doenças humanas. CNVs grandes, principalmente, estão relacionadas a atrasos no desenvolvimento e defeitos congênitos. Estudos mostram que a gravidade dessas condições pode estar ligada ao número de CNVs raras que uma pessoa tem. Isso indica que CNVs grandes e raras podem ter efeitos significativos na saúde.
A doença cardíaca congênita (CHD) é uma área onde os CNVs se mostram importantes. Cerca de 8,2 de cada 1.000 recém-nascidos no mundo têm CHD. Os CNVs estão conectados a ambos os tipos de CHD: sindrômica (quando vem acompanhada de outros problemas físicos) e não sindrômica (quando a condição cardíaca é a principal preocupação). Em certos síndromes, CNVs como deleções ou duplicações em cromossomos mostraram causar defeitos cardíacos. No total, os CNVs estão presentes em cerca de 10% dos casos de CHD e até 25% quando outras características sindrômicas estão presentes. Certos genes conhecidos por causar CHD quando mutados, como GATA4 e TBX1, também podem ser afetados por CNVs.
A Valva Aórtica Bicuspidiana (BAV) é o tipo mais comum de defeito cardíaco presente ao nascer. Ela ocorre em cerca de 0,5 a 2% da população. A BAV pode causar problemas como estreitamento da válvula aórtica e aumento da aorta. Famílias com histórico de BAV costumam ver taxas mais altas da condição, indicando que pode ser hereditária. A BAV pode ocorrer sozinha ou como parte de uma síndrome, ou seja, pode aparecer junto com outros problemas de saúde. Certos genes, como GATA4, GATA6 e NOTCH1, estão envolvidos em casos familiares de BAV. A manifestação da BAV pode variar bastante, com alguns casos aparecendo inesperadamente em adultos mais velhos, enquanto outros apresentam problemas sérios em bebês ou crianças pequenas.
Hipótese do Estudo
Acreditamos que CNVs grandes e raras contribuem para complicações mais cedo na BAV. Achamos que aqueles com início precoce de BAV terão mais CNVs raras do que aqueles diagnosticados mais tarde ou controles da população normal. Encontrar novos CNVs pode oferecer insights importantes sobre os fatores genéticos da BAV e pode ajudar a determinar riscos para indivíduos com base em seus CNVs específicos.
Materiais e Métodos
A pesquisa seguiu diretrizes éticas rigorosas e foi aprovada por um comitê relevante. No total, 272 participantes de ascendência europeia com início precoce de BAV foram incluídos. O início precoce é definido como ter sintomas de BAV antes dos 30 anos. Os sintomas incluíam necessidade de cirurgia aórtica, problemas severos na válvula aórtica ou tratamento para condições relacionadas. Participantes com síndromes genéticas conhecidas não foram incluídos. No total, o estudo envolveu 544 indivíduos de 293 famílias.
Para analisar os CNVs, várias técnicas e algoritmos foram usados nos dados genéticos. Verificações de qualidade foram feitas para garantir a confiabilidade dos dados, e apenas os achados de CNVs mais confiáveis foram incluídos em análises posteriores. Comparações foram feitas com indivíduos mais velhos que tinham BAV selecionados de outro grupo.
Descobertas sobre os Grupos de Casos
O estudo coletou informações detalhadas de saúde por meio de registros médicos. A análise de dados mostrou taxas semelhantes de CNVs grandes e raras entre os diferentes grupos. No entanto, aqueles com BAV de início precoce tinham tipos específicos de CNVs relacionados a genes do desenvolvimento cardíaco.
No total, 34 regiões grandes de CNV afetando genes codificadores de proteínas foram identificadas em quem tinha BAV de início precoce. Algumas dessas regiões foram encontradas com mais frequência em casos de início precoce, em comparação com os controles. Genes específicos como PCP4 e DSCAM foram destacados entre esses CNVs. Algumas duplicações genéticas grandes ligadas a síndromes conhecidas também eram mais comuns em casos de BAV de início precoce.
A análise indicou que, embora a carga geral de CNVs grandes e raras não fosse muito diferente entre os grupos, CNVs específicas conhecidas por causar BAV estavam significativamente mais presentes nos casos de início precoce.
Investigação de CNVs Adicionais
Examinações adicionais revelaram outros CNVs afetando genes conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento cardíaco. Muitos desses CNVs eram mais frequentes entre participantes com BAV de início precoce. O estudo também analisou outro conjunto de dados de pacientes mais velhos com BAV para checar se CNVs semelhantes estavam presentes. Notavelmente, algumas duplicações genéticas grandes também foram encontradas como comuns nesse grupo mais velho.
Em famílias com BAV de início precoce, a presença de CNVs específicas como as que envolvem GATA4 e DSCAM foi observada de perto. Esses CNVs estavam frequentemente ligados a casos de problemas severos na válvula ou outras condições relacionadas ao coração.
Implicações Clínicas
O estudo destaca que cerca de 10% dos indivíduos com BAV de início precoce têm CNVs grandes, raras e provavelmente prejudiciais que afetam genes conhecidos por seus papéis no desenvolvimento cardíaco. Os achados suportam a ideia de que esses CNVs têm um papel maior em causar BAV do que genes mutados isoladamente.
CNVs na família de genes GATA, especialmente GATA4, foram ligadas a vários defeitos cardíacos. Embora mutações nesses genes sejam críticas para a formação do coração, algumas variantes podem mostrar níveis baixos de doenças. Isso significa que nem todos os portadores desses CNVs mostrarão sintomas ou terão membros da família com problemas cardíacos.
Padrões semelhantes foram vistos com DSCAM, sugerindo que CNVs raras podem ter um papel em alguns casos de BAV não sindrômica. É interessante notar que certas CNVs grandes eram significativamente mais comuns no grupo de início precoce em comparação com o grupo mais velho. Isso aponta para a possibilidade de que tais CNVs possam levar a uma progressão mais rápida da doença ou complicações mais severas.
Conclusão
No geral, este estudo oferece uma visão mais detalhada do panorama genético da BAV de início precoce, revelando que CNVs grandes e raras estão presentes em muitos casos. A pesquisa sugere que esses CNVs poderiam ajudar a prever quem pode ter complicações precoces e guiar decisões clínicas. Esse conhecimento também pode servir de base para estudos futuros com o objetivo de entender melhor a genética das condições cardíacas e fatores de risco individuais.
Título: Rare Genomic Copy Number Variants Implicate New Candidate Genes for Bicuspid Aortic Valve
Resumo: Bicuspid aortic valve (BAV), the most common congenital heart defect, is a major cause of aortic valve disease requiring valve interventions and thoracic aortic aneurysms predisposing to acute aortic dissections. The spectrum of BAV ranges from early onset valve and aortic complications (EBAV) to sporadic late onset disease. Rare genomic copy number variants (CNVs) have previously been implicated in the development of BAV and thoracic aortic aneurysms. We determined the frequency and gene content of rare CNVs in EBAV probands (n = 272) using genome-wide SNP microarray analysis and three complementary CNV detection algorithms (cnvPartition, PennCNV, and QuantiSNP). Unselected control genotypes from the Database of Genotypes and Phenotypes were analyzed using identical methods. We filtered the data to select large genic CNVs that were detected by multiple algorithms. Findings were replicated in cohorts with late onset sporadic disease (n = 5040). We identified 34 large and rare (< 1:1000 in controls) CNVs in EBAV probands. The burden of CNVs intersecting with genes known to cause BAV when mutated was increased in case-control analysis. CNVs intersecting with GATA4 and DSCAM were enriched in cases, recurrent in other datasets, and segregated with disease in families. In total, we identified potentially pathogenic CNVs in 8% of EBAV cases, implicating alterations of candidate genes at these loci in the pathogenesis of BAV. Author SummaryBicuspid aortic valve (BAV) is the most common form of congenital heart disease and can lead to long-term complications such as aortic stenosis, aortic regurgitation, or thoracic aortic aneurysms. Most BAV-related complications arise in late adulthood, but 10-15% of individuals with BAV develop early onset complications before age 30. Copy number variants (CNVs) are genomic structural variations that have been previously implicated in some types of congenital heart disease, including BAV. Here we demonstrate that individuals with early onset complications of BAV are enriched for specific rare CNVs compared to individuals with late-onset BAV disease. We also describe novel CNVs involving DSCAM, a gene on chromosome 21 that has not previously been associated with the development of BAV. These results may lead to improved risk stratification and targeted therapies for BAV patients.
Autores: Siddharth Prakash, S. G. Carlisle, H. Albasha, H. Michelena, A. Sabate-Rotes, L. Bianco, J. De Backer, L. M. Mosquera, A. T. Yetman, M. M. Bissell, M. G. Andreassi, I. Foffa, D. S. Hui, A. Caffarelli, Y. Y. Kim, D. Guo, R. Citro, M. De Marco, J. T. Tretter, K. L. McBride, D. M. Milewicz, S. C. Body
Última atualização: 2023-10-24 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.23.23297397
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.23.23297397.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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