Nova terapia mira proteínas RAS no câncer de pâncreas

O câncer pancreático é uma doença severa, com apenas 12% dos pacientes sobrevivendo em todos os estágios. Em 2024, estima-se que o câncer pancreático vai causar mais de 50.000 mortes nos Estados Unidos, sendo o terceiro tipo de câncer mais letal. A maioria dos pacientes com câncer pancreático tem uma variante da proteína KRAS, encontrada em cerca de 95% dos casos. Alguns pacientes podem ter outros tipos de Proteínas RAs ou KRAS normal.

As proteínas RAS desempenham um papel crucial no crescimento celular. Elas respondem a sinais que ajudam a controlar como as células crescem e se dividem. Quando RAS se torna constantemente ativa, pode levar ao câncer. RAS sempre foi vista como difícil de ser alvo de medicamentos porque não tem lugares claros para os remédios se ligarem e geralmente é superada por outras moléculas na célula que competem pela ligação.

Os medicamentos atualmente aprovados que visam mutações específicas na proteína KRAS funcionam apenas para uma minoria dos cânceres. Esses remédios também podem levar à resistência após o tratamento. Para superar esses problemas, os cientistas estão trabalhando em tratamentos que visam degradar as proteínas RAS diretamente, podendo prevenir o crescimento de vários tipos de tumores.

#Desenvolvendo Novas Terapias

Neste estudo, os pesquisadores criaram um novo tipo de terapia que usa mRNA para introduzir uma proteína que pode degradar RAS dentro das células cancerosas. A proteína em foco se chama RRSP, que foi estudada por sua capacidade de mirar e degradar proteínas RAS especificamente. Essa proteína vem de uma toxina bacteriana e corta RAS em um ponto específico, impedindo-a de sinalizar para o crescimento celular. Importante, a RRSP não afeta proteínas similares, garantindo que mire apenas na família RAS.

A RRSP pode clivar as principais formas de proteínas RAS, incluindo aquelas com mutações comuns ligadas ao câncer. Em testes de laboratório, quando a RRSP estava ativa, levou à interrupção do crescimento celular e, em muitos casos, causou morte celular em mais de 80% das linhagens celulares de câncer testadas, incluindo vários tipos comuns como leucemia, câncer de pulmão e câncer de mama.

No entanto, a RRSP tem alguns desafios grandes que dificultam seu uso em pacientes. Ela é relativamente grande e não consegue entrar facilmente nas células sozinha sem fazer parte de uma estrutura maior. Avanços recentes em sistemas de entrega usando pequenos transportadores feitos de materiais sintéticos oferecem uma forma promissora de levar a RRSP para dentro das células onde ela pode agir.

#Nanotransportadores Sintéticos para Entrega de Genes

Os pesquisadores desenvolveram um sistema de entrega chamado PPDP2, que consiste em um polímero que pode carregar moléculas para dentro das células. Foi mostrado que é seguro em estudos com outras aplicações médicas. Esse sistema pode ajudar a entregar mRNA que codifica para a RRSP nas células do câncer pancreático, levando à degradação de RAS.

O PPDP2 é feito para mudar de forma em ambientes ácidos, permitindo que libere seu conteúdo dentro das células. O estudo confirmou que o PPDP2 poderia entregar efetivamente mRNA para produção de proteína em células cancerosas sem causar toxicidade ou desencadear respostas inflamatórias.

Em experimentos de laboratório, o PPDP2 conseguiu entregar mRNA que produz uma proteína fluorescente verde (GFP) nas células do câncer pancreático, permitindo que os pesquisadores visualizassem a entrega e a expressão bem-sucedidas.

#Testando a Eficiência da Entrega de mRNA

Para confirmar que o PPDP2 funciona bem para entregar mRNA, os pesquisadores tentaram uma variedade de experimentos. Eles descobriram que até 80% das células de câncer pancreático conseguiram expressar a GFP entregue após o tratamento com PPDP2. Os resultados mostraram que o PPDP2 superou os métodos padrão de entrega de genes nesses testes.

Em testes adicionais com células de câncer pancreático de camundongos, os pesquisadores usaram o PPDP2 para introduzir mRNA que codifica para RRSP. A entrega bem-sucedida levou à degradação das proteínas RAS, indicando que o sistema funciona de forma eficaz para produzir a proteína terapêutica.

#Reduzindo o Crescimento Tumoral em Camundongos

Depois de demonstrar a eficácia do PPDP2 na entrega de mRNA em células, os pesquisadores passaram a testar se esse método também poderia funcionar em animais vivos. Tumores pancreáticos foram formados em camundongos, e então eles receberam injeções de PPDP2 carregando mRNA que instrui as células a produzir RRSP.

Os resultados foram promissores: os tumores que receberam o tratamento com RRSP mostraram reduções significativas de tamanho em comparação com os tumores de controle que não receberam o tratamento. Os pesquisadores também testaram uma versão do mRNA que produz uma RRSP não funcional e descobriram que até essa variante poderia inibir o crescimento tumoral, provavelmente interferindo na sinalização RAS sem precisar se desanexar e degradar.

#Entendendo as Mudanças Tumorais

Exames histológicos dos tumores tratados revelaram que aqueles que receberam o tratamento com RRSP mostraram uma redução clara em marcadores associados à alta proliferação celular e crescimento ativo. Parecia que a organização geral do tecido tumoral também foi afetada, mostrando sinais de densidade reduzida e desorganização.

Os níveis reduzidos de RAS e seu marcador de sinalização a montante (fosfo-ERK) nos tumores tratados confirmaram que a RRSP estava interagindo ativamente com suas proteínas-alvo, levando a menos crescimento celular e fornecendo evidências do mecanismo de ação terapêutico em funcionamento.

#Explorando a Entrega Sistêmica

O estudo também analisou a possibilidade de entregar RRSP de forma mais ampla dentro do corpo em vez de apenas diretamente nos tumores. Os pesquisadores criaram um modelo de camundongo especial que tinha um receptor para a proteína terapêutica presente em todas as células, permitindo que eles testassem se a entrega sistêmica causaria algum efeito tóxico.

Os camundongos tratados com RRSP sistêmica mostraram alguns efeitos adversos em doses mais altas, sugerindo que deve-se ter cuidado com as quantidades dadas, mas a maioria dos camundongos não apresentou problemas de saúde significativos durante o experimento. A principal conclusão foi que a entrega sistêmica de RRSP pode ser segura em certos níveis de dose.

#Preocupações com a Resistência

Uma preocupação significativa com as terapias contra o câncer é a possibilidade de as células cancerosas se tornarem resistentes aos tratamentos ao longo do tempo. O estudo mostrou que a capacidade da RRSP de agir em todos os membros da família RAS reduz as chances de resistência se desenvolver. Os pesquisadores notaram que mesmo após o tratamento, os tumores não mostraram sinais de regrowth quando monitorados por um período prolongado.

Usando modelagem estrutural, os pesquisadores confirmaram que a RRSP se liga à RAS de uma maneira que torna menos provável o desenvolvimento de resistência, já que a proteína tem muitos locais de interação e não depende de nenhum ponto único para sua função.

#Conclusão

Este estudo destaca o progresso sendo feito para desenvolver tratamentos eficazes para o câncer pancreático. Ao empregar nanotecnologia e sistemas de entrega de mRNA, a pesquisa aponta para novas maneiras de lidar com cânceres impulsionados por RAS de forma mais eficaz do que as opções atuais.

Os resultados promissores de testes pré-clínicos sugerem que mais estudos são necessários para refinar essas terapias e avaliar seu potencial em ambientes clínicos. Ao focar em mecanismos que podem degradar RAS e limitar o crescimento das células cancerosas, essa abordagem pode abrir caminho para tratamentos que proporcionem melhores resultados para pacientes que sofrem de uma das formas mais desafiadoras de câncer.