O Papel da Saliva na Síndrome de Sjögren
Explorando os problemas de produção de saliva na síndrome de Sjögren e suas implicações.
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Índice
- Como a Saliva é Feita?
- Problemas Quando a Produção de Saliva Diminui
- Como a Síndrome de Sjögren é Diagnosticada?
- Pesquisa sobre a Síndrome de Sjögren
- Produção de Saliva em Modelos de Camundongos
- Entendendo a Sinalização de Cálcio nas Glândulas Salivares
- TMEM16a e a Secreção de Saliva
- Função Mitocondrial e Produção de Saliva
- Conclusão
- Fonte original
- Ligações de referência
A saliva é super importante pra manter a saúde da nossa boca. Ela faz várias coisas, como:
- Umidificar a boca pra ajudar a gente a falar e engolir.
- Equilibrar o pH pra proteger nossos dentes.
- Combater germes prejudiciais.
- Ajudar a gente a sentir o gosto da comida.
- Começar o processo de digestão.
A saliva vem principalmente de três glândulas grandes: a submandibular, a parótida e a sublingual. Tem também glândulas menores nas nossas lèvres, língua e bochechas. A saliva é feita em células especiais chamadas Células Acinares e depois é ajustada por ductos antes de chegar na boca. Essas células acinares são chave pra produção de saliva.
Como a Saliva é Feita?
O processo de fazer saliva começa com o movimento de íons de cloreto (Cl-) pelas células acinares. Pra transportar Cl-, essas células têm uma estrutura específica: um lado fica voltado pros vasos sanguíneos e o outro lado abre pros ductos salivares. No lado que fica de frente pro sangue, os íons de cloreto entram nas células acinares através de um transportador chamado NKCC1.
Quando a gente mastiga comida ou sente o cheiro, um químico chamado acetilcolina (ACh) é liberado das nervos. Esse químico ativa receptores especiais nas células acinares, levando à liberação de íons de Cálcio (Ca2+) de uma área de armazenamento dentro da célula. O aumento de cálcio ativa um canal chamado TMEM16a, permitindo que Cl- entre no ducto, e a água vem junto, criando a saliva.
Problemas Quando a Produção de Saliva Diminui
Às vezes, o corpo não produz saliva suficiente, o que é conhecido como xerostomia. Isso pode acontecer por várias razões, como tomar certos medicamentos, fazer terapia de radiação pra câncer de cabeça e pescoço, ou ter uma condição chamada Síndrome de Sjögren (SS).
A síndrome de Sjögren é uma doença autoimune onde o sistema imunológico do corpo ataca as glândulas que produzem saliva e lágrimas. Isso geralmente resulta em boca seca e olhos secos. Existem duas formas de SS: a primária, que acontece sozinha, e a secundária, que aparece junto com outras doenças como artrite ou lúpus.
Essa condição afeta mais mulheres na faixa dos 40 e 50 anos. Embora existam tratamentos pra ajudar com os sintomas, não há cura. A causa exata da SS não é totalmente entendida, mas provavelmente resulta de uma mistura de fatores genéticos, ambientais, hormonais e possivelmente virais.
Como a Síndrome de Sjögren é Diagnosticada?
Os médicos geralmente diagnosticam a SS verificando como as glândulas salivares estão funcionando, procurando sinais de células imunes invadindo as glândulas, checando se há danos nas glândulas salivares menores e testando autoanticorpos comuns na SS. Curiosamente, nos estágios iniciais da SS, pode haver pouco dano visível nos tecidos das glândulas, mesmo que a produção de saliva esteja bem reduzida.
Pesquisa sobre a Síndrome de Sjögren
Pra entender melhor a SS, os pesquisadores criaram modelos de camundongos. Esses modelos ajudam os cientistas a ver como a doença se desenvolve e testar tratamentos potenciais. Um modelo envolve ativar uma via chamada via STING, que acredita-se que responda de forma semelhante a infecções.
Quando essa via é ativada, leva a inflamação e respostas imunes que podem imitar os primeiros sintomas da SS sem danos óbvios às glândulas salivares. Usando esse modelo, os pesquisadores podem medir a produção de saliva e investigar o que acontece com as células nas glândulas.
Produção de Saliva em Modelos de Camundongos
Em um estudo usando esse modelo de camundongo, os pesquisadores examinaram como a ativação da via STING afetou a produção de saliva. Eles descobriram que, depois de estimular as glândulas, a produção de saliva dos camundongos era significativamente menor em comparação com os camundongos normais.
Ao observar as células sob um microscópio, eles viram que, embora algumas células imunes tivessem entrado nas glândulas, não havia danos visíveis nas glândulas em si. Isso indica que o início da doença pode começar com uma diminuição na produção de saliva em vez de um dano direto à própria glândula.
Entendendo a Sinalização de Cálcio nas Glândulas Salivares
A sinalização de cálcio é crucial para a produção de saliva. O estudo descobriu que, embora os níveis médios de cálcio nas células parecessem aumentar em resposta à estimulação, a maneira como o cálcio se espalhava pelas células estava prejudicada. Em vez de estar concentrado nas áreas certas, os sinais de cálcio estavam mais espalhados, o que provavelmente afetou a capacidade das células de produzir saliva.
TMEM16a e a Secreção de Saliva
TMEM16a é um canal que permite o movimento de íons de cloreto, que é vital pra secreção de saliva. Os pesquisadores analisaram esse canal de perto e descobriram que, embora a quantidade e a posição dele nas células parecessem normais, a atividade estava significativamente menor nos camundongos ativados pela STING. As descobertas sugerem que os mecanismos geralmente necessários pra ativar esse canal estão comprometidos, mesmo que os canais em si não estivessem ausentes ou mal localizados.
Função Mitocondrial e Produção de Saliva
As Mitocôndrias, conhecidas como as usinas de energia da célula, também são importantes nesses processos, pois fornecem a energia necessária para a produção de saliva. No modelo ativado pela STING, os pesquisadores encontraram formas alteradas e números reduzidos de mitocôndrias nas células acinares. Essa mudança pode prejudicar o suprimento de energia da célula e, portanto, sua capacidade de produzir saliva.
Usando técnicas de imagem avançadas, eles descobriram que as mitocôndrias nessas células apareciam mais fragmentadas, o que corresponde às descobertas observadas em pacientes com SS. O estudo também mediu como as mitocôndrias estavam funcionando, verificando seu potencial de membrana e saúde geral.
Conclusão
A pesquisa traz à tona os primeiros eventos que levam à diminuição da produção de saliva na síndrome de Sjögren. As descobertas sugerem que mudanças na sinalização de cálcio e na função mitocondrial desempenham papéis cruciais na redução da capacidade das glândulas salivares de produzir saliva. Compreender esses processos é essencial pra encontrar tratamentos melhores pra condições como a síndrome de Sjögren e melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas.
Título: Dysregulated Ca2+ signaling, fluid secretion, and mitochondrial function in a mouse model of early Sjogrens syndrome
Resumo: Saliva is essential for oral health. The molecular mechanisms leading to physiological fluid secretion are largely established, but factors that underlie secretory hypofunction, specifically related to the autoimmune disease Sjogrens syndrome (SS) are not fully understood. A major conundrum is the lack of association between the severity of inflammatory immune cell infiltration within the salivary glands and glandular hypofunction. In this study, we investigated in a mouse model system, mechanisms of glandular hypofunction caused by the activation of the stimulator of interferon genes (STING) pathway. Glandular hypofunction and SS-like disease were induced by treatment with 5,6-Dimethyl-9-oxo-9H-xanthene-4-acetic acid (DMXAA), a small molecule agonist of murine STING. Contrary to our expectations, despite a significant reduction in fluid secretion in DMXAA-treated mice, in vivo imaging demonstrated that neural stimulation resulted in greatly enhanced spatially averaged cytosolic Ca2+ levels. Notably, however, the spatiotemporal characteristics of the Ca2+ signals were altered to signals that propagated throughout the entire cytoplasm as opposed to largely apically confined Ca2+ rises observed without treatment. Despite the augmented Ca2+ signals, muscarinic stimulation resulted in reduced activation of TMEM16a, although there were no changes in channel abundance or absolute sensitivity to Ca2+. However, super-resolution microscopy revealed a disruption in the intimate colocalization of Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor Ca2+ release channels in relation to TMEM16a. TMEM16a channel activation was also reduced when intracellular Ca2+ buffering was increased. These data are consistent with altered local coupling between the channels contributing to the reduced activation of TMEM16a. Appropriate Ca2+ signaling is also pivotal for mitochondrial morphology and bioenergetics and secretion is an energetically expensive process. Disrupted mitochondrial morphology, a depolarized mitochondrial membrane potential, and reduced oxygen consumption rate were observed in DMXAA-treated animals compared to control animals. We report that early in SS disease, dysregulated Ca2+ signals lead to decreased fluid secretion and disrupted mitochondrial function contributing to salivary gland hypofunction and likely the progression of SS disease.
Autores: David I Yule, K.-T. Huang, L. E. Wagner, T. Takano, X.-X. Lin, H. Bagavant, U. Deshmukh
Última atualização: 2024-06-26 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585719
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585719.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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