Novas Diretrizes para Variantes do Gene ATM

O uso de novos métodos de teste genético mais baratos cresceu muito nos últimos anos. Esses testes podem analisar vários genes de uma vez e ajudar a encontrar alterações no DNA de uma pessoa. Com esse crescimento, cada vez mais mudanças genéticas em pessoas que podem levar a problemas de saúde estão sendo descobertas. Para acompanhar essas mudanças, um grande grupo médico atualizou suas diretrizes em 2015. Essas diretrizes servem pra ajudar médicos e cientistas a categorizar essas mudanças genéticas corretamente, especialmente para doenças hereditárias.

Como resultado, um grupo chamado Hereditary Breast, Ovarian, and Pancreatic Cancer (HBOP) Variant Curation Expert Panel (VCEP) foi criado em 2018. Esse grupo tem como objetivo criar regras específicas para entender como certas mudanças genéticas em genes específicos estão ligadas a diferentes doenças. Um dos primeiros genes que esse grupo focou é chamado ATM.

#O que é o ATM?

O gene ATM desempenha um papel importante em como nossos corpos respondem a danos no DNA. Quando esse gene funciona direito, ele ajuda a prevenir câncer, gerenciando como as células lidam com o DNA quebrado. Algumas mudanças no gene ATM podem impedir que ele funcione como deveria. Pessoas com uma cópia defeituosa desse gene podem ter um risco maior de certos tipos de câncer, especialmente câncer de mama e pâncreas. Se uma pessoa tem duas cópias defeituosas desse gene, isso leva a uma doença grave na infância chamada Ataxia Telangiectasia (A-T), que afeta o movimento e aumenta o risco de câncer.

#Por que isso é importante?

Com tantas mudanças genéticas diferentes descobertas no gene ATM, muitas delas ainda são incertas em relação ao impacto na saúde. O HBOP VCEP decidiu analisar de perto essas mudanças para ajudar a definir diretrizes claras para classificá-las. O objetivo é reduzir a confusão e o estresse que vem com resultados de testes genéticos incertos para pacientes e suas famílias.

#O papel do HBOP VCEP

O HBOP VCEP é formado por um grupo diverso de especialistas em genética, várias ciências e interpretação de variantes. Eles se reúnem a cada duas semanas para revisar evidências sobre mudanças genéticas no gene ATM, usando pesquisas passadas e conhecimento especializado. Fazendo isso, eles esperam criar regras claras que possam ser usadas de forma consistente em diferentes laboratórios.

Para começar o trabalho, o VCEP focou em várias mudanças genéticas no ATM que tinham sido relatadas e revisadas. Eles criaram um estudo piloto para testar suas novas regras de classificação nessas mudanças.

#O que foi o estudo piloto?

O estudo piloto analisou 33 variantes diferentes do gene ATM. Essas variantes aparecem em várias formas, desde pequenas mudanças na sequência de DNA até alterações estruturais maiores. O VCEP se dividiu em pares para avaliar essas variantes de forma independente. Depois que fizeram suas avaliações, eles se reuniram para comparar notas e resolver qualquer diferença de opinião. Se ainda houvesse desacordos, esses problemas eram discutidos com o grupo completo para uma decisão final.

Esse processo cuidadoso ajudou o grupo a ajustar suas regras para classificar mudanças genéticas no gene ATM.

#Regras finalizadas para classificar variantes do ATM

Como resultado do seu estudo piloto, o VCEP desenvolveu regras específicas para classificar mudanças no gene ATM. Eles usaram um sistema que inclui cinco categorias: Benigno, Provavelmente Benigno, Variante de Significado Incerto (VUS), Provavelmente Patogênica e Patogênica.

As novas diretrizes do ATM foram enviadas para revisão e serão atualizadas periodicamente conforme mais informações se tornam disponíveis.

#Quais regras não foram adotadas?

Enquanto desenvolviam essas regras, o VCEP decidiu não incluir algumas diretrizes existentes para o gene ATM. Eles tomaram essa decisão por algumas razões importantes:

1. O câncer de mama é uma doença comum que pode ocorrer sem vínculos hereditários.
2. Não há uma maneira clara de dizer se um caso de câncer de mama é hereditário ou não.
3. O gene ATM fornece um risco reduzido de câncer de mama, o que leva muitas pessoas em famílias a carregarem variantes defeituosas, mas não desenvolverem câncer.

O grupo evitou usar vários códigos específicos que costumam ser aplicados a variantes genéticas porque achavam que esses códigos não seriam úteis para o gene ATM.

#Resumo das regras do ATM

As regras específicas do ATM que o VCEP criou cobrem várias categorias e tipos de evidências. Esses incluem:

• Variantes de Perda de Função: Envolvem mudanças significativas no DNA que impedem o gene de funcionar. As regras para essas mudanças são baseadas em dados fortes de estudos.
• Variantes de Splicing: Essas mudanças afetam a forma como o gene é lido e podem levar a proteínas inadequadas ou incompletas. O VCEP usou um conjunto conhecido de diretrizes para essas mudanças.
• Variantes Missense e In-Frame: Essas são variações que substituem um aminoácido por outro ou causam pequenas mudanças na proteína. A avaliação dessas mudanças depende de outras ferramentas preditivas.

O VCEP decidiu certos pesos para diferentes tipos de evidências usadas na classificação de variantes, permitindo uma representação mais precisa de seu impacto na saúde.

#Melhoria contínua

O VCEP está comprometido em melhorar continuamente suas diretrizes e regras. Eles estão sempre coletando e analisando novos dados para refinar como classificam mudanças genéticas. Esse processo é essencial para manter a precisão e ajudar os pacientes a entenderem melhor seus riscos genéticos.

#Conclusão

O trabalho do HBOP VCEP é essencial para ajudar a esclarecer as implicações médicas das variações genéticas no gene ATM. Ao desenvolver regras claras para avaliar essas variantes, eles buscam reduzir a incerteza que os pacientes enfrentam ao receber resultados de testes genéticos. Esse esforço não só ajuda as pessoas a entenderem seus riscos à saúde, mas também auxilia profissionais de saúde e conselheiros genéticos a fornecerem um melhor atendimento e orientação para famílias afetadas por síndromes de câncer hereditárias.

A colaboração contínua do VCEP e a avaliação de novos dados garantem que as melhores práticas sejam seguidas, levando a melhores resultados para os pacientes e a uma maior compreensão da importância do teste genético na medicina moderna.