Avanços em Modelos de Pesquisa sobre Câncer de Bexiga

O câncer de bexiga é um problema sério de saúde e um dos tipos de câncer mais caros de tratar. A cada ano, mais pessoas são diagnosticadas com essa doença, e o número de mortes por câncer de bexiga também tá subindo. Os tratamentos disponíveis variam dependendo do tipo e do estágio do câncer, mas, de modo geral, os resultados desses tratamentos não melhoraram muito nos últimos 40 anos, especialmente quando comparados a outros tipos de câncer.

#Tipos de Câncer de Bexiga

Existem duas formas principais de câncer de bexiga: câncer de bexiga não músculo invasivo (NMIBC) e câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC). O NMIBC é mais comum, representando cerca de 75% dos casos de câncer de bexiga. Essa forma pode ser dividida em categorias de baixo, médio e alto risco, dependendo da agressividade do câncer. Cada categoria tem opções de tratamento diferentes.

Os tratamentos de primeira linha para o NMIBC geralmente incluem procedimentos para remover o tumor, imunoterapia usando uma vacina chamada Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e quimioterapia com medicamentos como mitomicina C e cisplatina. Nos casos onde o NMIBC é mais avançado, os médicos podem usar um tratamento de segunda linha que inclui gemcitabina combinada com outros medicamentos de quimioterapia.

Para o NMIBC de alto risco, há uma chance significativa de recorrência, o que significa que o câncer pode voltar mesmo após o tratamento, e alguns casos podem progredir para câncer músculo invasivo.

O MIBC exige um tratamento mais agressivo, normalmente começando com quimioterapia seguida de cirurgia para remover completamente a bexiga. As taxas de sobrevivência para essa forma de câncer de bexiga são preocupantes, com cerca de 49% dos pacientes sobrevivendo cinco anos após o tratamento e apenas 36% sobrevivendo dez anos. Mesmo para os que se recuperam, eles costumam enfrentar desafios na vida diária devido ao impacto da doença e do tratamento na qualidade de vida.

#Desafios no Tratamento do Câncer de Bexiga

Tratar câncer de bexiga é complicado, em parte, por sua natureza variada. Cada tumor pode se comportar de maneira diferente, tornando difícil encontrar tratamentos eficazes adaptados a cada tipo de câncer. Essa inconsistência nos resultados dos tratamentos pode ser uma razão para o progresso ter ficado atrás de outros tipos de câncer.

Atualmente, muitos laboratórios usam camundongos como modelos para estudar o câncer de bexiga. No entanto, usar esses camundongos apresenta vários desafios. Pode ser trabalhoso e caro, e há regulamentações rígidas sobre pesquisa animal. Além disso, pode levar meses para estabelecer uma doença em camundongos, e às vezes as células cancerígenas humanas não se comportam como elas se comportariam em um corpo humano. Essa incompatibilidade ressalta a necessidade de melhores modelos para estudar o câncer de bexiga.

#Novas Abordagens na Modelagem do Câncer de Bexiga

Uma abordagem nova e promissora é criar modelos usando células tumorais humanas combinadas com um ambiente semelhante ao humano. Os pesquisadores estão explorando sistemas de cultura de células 3D para crescer células tumorais em arranjos mais complexos, permitindo que se comuniquem como fariam em um tumor real. Isso pode ajudar a replicar como o câncer progride e responde ao tratamento de forma mais precisa.

Os pesquisadores também avançaram na criação de modelos de pequenos órgãos que imitam o tecido da bexiga humana. Esses modelos usam células humanas e podem crescer em estruturas que se assemelham ao tecido normal da bexiga. Eles permitem que os pesquisadores observem como as células cancerígenas interagem com seu ambiente e como poderiam responder a diferentes tratamentos.

No nosso laboratório, criamos um modelo 3D de tecido da bexiga humana que pode sobreviver na urina, o que é vital para a pesquisa sobre câncer de bexiga. Esse modelo é derivado de células específicas da bexiga humana e permite que os pesquisadores estudem como o câncer se desenvolve em um ambiente que se assemelha muito à bexiga humana.

Nós também combinamos esse modelo de bexiga com esferoides de células cancerígenas de linhagens comuns de câncer de bexiga para estudar como essas células cancerígenas se comportam em um ambiente mais realista. Usando marcadores que são importantes no diagnóstico do câncer de bexiga, podemos avaliar se nosso modelo se comporta como tumores reais em pacientes.

#Entendendo o Modelo Urinário Humano 3D

Para estabelecer nosso modelo de câncer de bexiga, começamos com células de bexiga cultivadas em uma estrutura 3D única. Essas células podem formar camadas parecidas com as que encontramos em bexigas humanas. Ao permitir que essas células interajam com os esferoides de câncer de bexiga, conseguimos observar como o câncer se comporta em um ambiente mais realista.

Quando testamos nosso modelo, conseguimos ver que os esferoides de câncer de baixo e alto grau apresentaram características diferentes quando integrados ao nosso modelo de bexiga. Os esferoides de câncer de baixo grau mantiveram uma forma arredondada, enquanto os esferoides de alto grau se espalharam e se integraram mais às camadas de tecido da bexiga. Essa diferença é significativa porque reflete como diferentes graus de câncer se comportam no corpo.

#Avaliando o Modelo com Biomarcadores

Para avaliar se nosso modelo representa com precisão os tumores de bexiga humanos, estudamos a expressão de biomarcadores específicos. Esses biomarcadores podem ajudar a identificar o tipo de câncer e sua agressividade. Por exemplo, uma proteína chamada GATA3 é frequentemente encontrada em tumores de bexiga de baixo grau, mas está ausente em tumores de alto grau.

Em nosso modelo, a GATA3 estava presente nos esferoides de câncer de baixo grau, confirmando que nosso modelo reflete as características de tumores reais. Também analisamos outras proteínas comumente usadas no diagnóstico do câncer de bexiga, como CK7 e CK20. A CK7 foi expressa em todo o nosso modelo, enquanto a CK20 estava ausente em ambos os tipos de câncer, consistente com o comportamento típico do câncer.

Cadherinas, proteínas que ajudam as células a grudarem umas nas outras, também são cruciais na progressão do câncer. Em tumores de bexiga de baixo grau, a E-Caderina é geralmente expressa, apoiando a adesão celular, enquanto os tumores de alto grau frequentemente expressam N-Caderina, indicando um comportamento mais agressivo. Nosso modelo mostrou as expressões esperadas de E-Caderina e N-Caderina nos esferoides apropriados, apoiando ainda mais sua relevância para a pesquisa.

#Indicadores de Progressão do Câncer

As Metaloproteinases da Matriz (MMPs) são enzimas que têm sido associadas à progressão do câncer através de seus papéis na movimentação e invasão celular. Examinamos a expressão das MMPs -2 e -9 em esferoides cancerígenos cultivados em nosso modelo. Ambas as enzimas estavam presentes em nossos esferoides de baixo e alto grau, fornecendo uma visão sobre sua migração e comportamento agressivo.

O uso do marcador de proliferação Ki-67 também nos ajudou a entender quão bem as células cancerígenas se adaptaram ao nosso modelo. Nos esferoides de câncer de baixo grau, a Ki-67 estava expressa, indicando que essas células estavam ativas e se multiplicando. Em contraste, os esferoides de câncer de alto grau mostraram expressão limitada de Ki-67, sugerindo que tiveram dificuldades para crescer no ambiente urinário.

#Testando Efeitos da Quimioterapia

Nós também avaliamos quão bem nosso modelo poderia ser usado para testar tratamentos. Um tratamento padrão para câncer de bexiga é a Mitomicina C (MMC), que atua danificando o DNA das células cancerígenas. Aplicamos diferentes doses de MMC em nossos modelos de câncer para examinar quão eficaz era em matar as células cancerígenas.

Nos modelos de baixo grau RT112, o tratamento com MMC levou a sinais claros de dano e morte celular, como visto com mudanças morfológicas nos esferoides. Nos modelos de alto grau T24, vimos uma tendência semelhante, mas alguns esferoides estavam menores e mais danificados em comparação com os controles não tratados.

#Conclusão

O modelo 3D de células cancerígenas de bexiga humanas integradas ao tecido saudável da bexiga oferece uma nova forma de estudar esse tipo de câncer. Usando células humanas em um ambiente urinário, criamos um cenário mais realista para observar como o câncer se desenvolve e responde a diferentes tratamentos.

Nossos achados indicam que esse modelo tem potencial para testar novas terapias e pode ajudar os pesquisadores a entender melhor o câncer de bexiga em um nível molecular. Embora ainda haja limitações, como a falta de um sistema imunológico completo ou fornecimento de sangue, essa nova abordagem pode levar a avanços futuros na pesquisa e tratamento do câncer de bexiga.

Além disso, à medida que os pesquisadores trabalham para aprimorar esses modelos, uma possibilidade empolgante é usar células tumorais derivadas de pacientes. Essa mudança poderia permitir uma abordagem mais personalizada para testar novos tratamentos e fornecer insights valiosos sobre como diferentes cânceres se comportam em indivíduos. Continuando a desenvolver e refinar esses modelos, podemos abrir caminho para melhores estratégias e terapias na luta contra o câncer de bexiga.