A Conexão Entre o Envelhecimento e o Alzheimer: Um Foco nas Estruturas de RNA

À medida que a população idosa cresce, condições como a Doença de Alzheimer (DA) e outros tipos de demência vão se tornar preocupações de saúde e econômicas significativas. Isso acontece em grande parte porque ainda não tem muitas formas de diagnosticar essas condições cedo e os tratamentos eficazes disponíveis são poucos. A idade é o maior fator de risco para DA. A probabilidade de desenvolver DA aumenta muito com a idade, e quase 40% das pessoas acima de 80 anos sofrem dessa doença ou de demências relacionadas.

Um grande fator de risco genético para desenvolver a DA de início tardio é um gene específico chamado Apolipoproteína E (APOE). Em certos grupos, como os caucasianos, indivíduos com uma ou duas cópias da versão APOE4 desse gene têm um risco muito maior de desenvolver a DA de início tardio em comparação com aqueles que têm outras versões do gene, como APOE2 ou APOE3. Estudos recentes encontraram mais locais genéticos ligados à DA, mas muitos deles estão em partes do genoma que não codificam proteínas. Isso dificulta a compreensão de como podem influenciar o risco de uma pessoa desenvolver DA ou como a doença se desenvolve.

As razões por trás do aumento do risco com a idade e o gene APOE4 ainda não estão completamente claras. No entanto, ambos os fatores estão associados a um aumento na agregação anormal de proteínas, uma característica chave observada nos cérebros de pessoas com DA. Os sinais de DA e demências relacionadas costumam incluir dois tipos principais de alterações nas proteínas: o acúmulo de placas de amiloide fora das células cerebrais e a formação de emaranhados neurofibrilares dentro das células, que envolvem uma proteína chamada TAU. Essas mudanças podem começar muitos anos antes que alguém comece a notar problemas de memória.

Estudos recentes descobriram que formas específicas da proteína Tau aparecem no sangue antes que os sintomas da demência apareçam. Com a idade, o processo de agregação dessas proteínas acelera devido ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) e Inflamação no cérebro. A presença do gene APOE4 está ligada a mais placas de amiloide e emaranhados, além de um aumento na inflamação e ROS no cérebro. A maior parte da pesquisa tem se concentrado em como esses riscos afetam as mudanças nas proteínas no cérebro, mas menos foi feito sobre seus efeitos no nível do RNA, que desempenha um papel essencial em muitos processos biológicos.

#Estruturas de RNA e Seu Papel

Um tipo de estrutura de RNA que ganhou interesse é chamado de G-quadruplexes ricos em guanina (rG4s). Essas são arrumações especiais que podem se formar em DNA e RNA quando há muitas bases de guanina presentes. G-quadruplexes são compostos por quatro fitas e podem influenciar como o DNA e o RNA funcionam, incluindo processos como cópia, leitura e degradação dessas moléculas.

Curiosamente, pesquisas recentes mostraram que rG4s podem se formar quando as células estão sob estresse. Quando não estão estressadas, essas estruturas estão na maior parte desenroladas, mas elas se dobram quando a célula passa por estresse, como exposição a ROS. Isso leva à ideia de que em adultos mais velhos ou aqueles com DA, rG4s podem se formar em grandes quantidades devido ao estresse contínuo no cérebro. O RNA tem sido encontrado como parte dos aglomerados de proteínas em pessoas com DA há muitos anos, e trabalhos recentes mostraram que sequências de RNA que podem formar rG4s estão presentes em agregados de proteínas encontrados na DA.

#Estudo de Pesquisa e Descobertas

Pesquisas foram realizadas usando tecidos cerebrais de indivíduos falecidos, aprovados por comitês de ética e seguindo as regulamentações adequadas. Os tecidos, que vieram de um banco de cérebro, foram estudados para ver como os rG4s se comportavam de acordo com as idades dos indivíduos e a presença de DA. O estudo incluiu 21 casos de idades diferentes, com e sem sinais clínicos de DA.

Os pesquisadores analisaram a coloração de rG4 em seções do cérebro de pessoas com idades entre 30 e 92 anos. Eles descobriram que indivíduos mais velhos apresentavam níveis mais altos de rG4, especialmente em áreas específicas do cérebro. Isso sugere que os rG4s aumentam com a idade e podem se relacionar à gravidade da DA.

Quando os pesquisadores examinaram como os rG4s estavam ligados à DA, encontraram resultados semelhantes. Pessoas com estágios mais altos de Braak, que indicam uma DA mais avançada, também mostraram mais coloração de rG4. A presença de rG4s foi mais pronunciada em indivíduos portadores da versão APOE4 do gene. Isso sugere que o acúmulo de rG4s no cérebro pode ser influenciado tanto pela idade quanto pelo risco genético.

#Padrões de rG4s em Células Cerebrais

Para entender onde os rG4s estão localizados no cérebro, os pesquisadores usaram vários marcadores para identificar tipos de células cerebrais. Eles descobriram que os rG4s eram abundantes em neurônios e outros tipos de células, como oligodendrócitos e astrócitos. No entanto, os rG4s não pareciam associar-se de perto com microglia, outro tipo de célula cerebral.

Continuando sua investigação, os pesquisadores observaram como os rG4s estavam relacionados ao p-Tau, a forma anormal das proteínas Tau ligadas à DA. Eles descobriram que os rG4s co-localizavam com p-Tau em neurônios, indicando uma relação entre a formação de rG4 e o aglomerado de tau na DA.

O estudo aponta que os rG4s são mais comuns nos cérebros de adultos mais velhos ou aqueles com DA. As áreas do cérebro que mostram as mudanças mais significativas com a idade e a DA estão relacionadas às funções cognitivas. Isso sugere que os rG4s podem afetar negativamente a função cerebral ao contribuir para o agrupamento de proteínas e outros processos celulares prejudiciais.

#Implicações para a Pesquisa sobre Alzheimer

Os resultados do estudo sugerem que a formação de rG4s pode ser um fator significativo na progressão da DA. À medida que a idade e o estresse aumentam no cérebro, os rG4s podem se formar com mais frequência, levando a um ciclo de agregação de proteínas que piora a doença. Esse processo pode não apenas afetar a agregação de proteínas, mas também interferir em como o RNA é transportado no cérebro, o que tem sido ligado a vários distúrbios neurodegenerativos.

Há potencial para direcionar os rG4s para desenvolver tratamentos para DA. Ao entender como os rG4s se comportam no cérebro, os pesquisadores podem pensar em criar medicamentos que se liguem a essas estruturas ou usá-las como marcadores precoces para diagnosticar a DA. Compostos promissores que interagem com rG4s já existem, indicando um caminho para opções de tratamento potenciais.

Embora este estudo tenha se concentrado na DA, ele sugere implicações mais amplas para outras doenças relacionadas à idade que envolvem aglomeração de proteínas, como a Doença de Parkinson e a Doença de Huntington. As conexões mostradas entre rG4s e agregação de proteínas nessas condições sugerem que os mecanismos em ação podem ser semelhantes em diferentes doenças neurodegenerativas.

Resumindo, o estudo dos rG4s no contexto do envelhecimento e da Doença de Alzheimer revela uma interação complexa entre idade, risco genético e mudanças nas proteínas no cérebro. Com mais pesquisas, os rG4s podem fornecer insights valiosos sobre os mecanismos da DA e, potencialmente, levar a novas abordagens para tratamento e diagnóstico.