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Novas Descobertas sobre Microcefalia e Divisão Celular

Pesquisas mostram conexões entre genes, divisão celular e microcefalia no desenvolvimento cerebral.

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Microcefalia é uma condição onde a cabeça de um bebê é bem menor do que o normal. Isso pode acontecer por fatores genéticos, ou seja, o problema é passado de pais para filhos. Um tipo de microcefalia, conhecido como microcefalia primária autossômica recessiva (MCPH), tá ligado a problemas no desenvolvimento das células do cérebro.

Genes e Seu Papel

Pesquisas recentes mostraram que existem mais de 30 genes diferentes relacionados a esse tipo de microcefalia. A maioria desses genes é essencial pro processo normal de Divisão Celular. Alguns genes importantes nessa condição ajudam a construir estruturas bem pequenas nas células, chamadas centríolos, que são cruciais pra separar os cromossomos durante a divisão celular. Outros genes trabalham com proteínas que ajudam a movimentar e organizar estruturas que garantem que a célula divida direitinho.

O Problema da Divisão Celular

Quando esses genes não funcionam direito, isso pode causar problemas no crescimento e na divisão das células do cérebro. Algumas teorias sobre como isso acontece são:

  1. Erros na separação dos cromossomos podem fazer com que as células tenham muitos ou poucos cromossomos, levando à morte das células do cérebro.
  2. Se a parte da célula que organiza a divisão não tá funcionando bem, as células do cérebro podem amadurecer rápido demais, resultando em menos células disponíveis pra crescer.
  3. Problemas com o centro de controle da célula podem atrasar o processo de divisão, causando complicações.

Pesquisas mostraram que um número significativo de casos de microcefalia tá ligado a duas proteínas específicas, WDR62 e ASPM. Essas proteínas ajudam a garantir que as estruturas que organizam a divisão celular funcionem de maneira eficaz.

Descobrindo Problemas Temporários na Divisão Celular

Quando os cientistas olharam mais de perto o que acontece nas células que não têm WDR62, eles perceberam que durante uma fase específica chamada anáfase, onde os cromossomos são puxados, alguns cromossomos ficam pra trás. Isso não é um problema tão grave, mas ainda pode causar complicações. Esses cromossomos que ficam pra trás podem acionar uma resposta na célula que impede que ela divida corretamente.

Os pesquisadores sugeriram que quando as células têm esses problemas temporários, elas ativam uma resposta que pode levar a uma desaceleração no crescimento celular. No caso das células do cérebro, isso pode significar que não tem células formadas o suficiente, que é um problema central na microcefalia.

O Papel do CAMSAP1

Pra investigar mais, os cientistas analisaram outra proteína chamada CAMSAP1, que ajuda a regular o movimento das fibras nas células durante a divisão. Quando combinaram a falta de WDR62 e CAMSAP1, as células mostraram um comportamento melhor. Os cromossomos que ficavam pra trás desapareceram e as células começaram a se dividir corretamente de novo. Essa descoberta sugere que ajustar a forma como os microtúbulos (as fibras) se movem pode ser a chave pra resolver os problemas causados pela perda de WDR62.

Um Impacto Mais Amplo Além das Células

Além de focar nas células em laboratório, os cientistas também exploraram o que acontece em um organismo vivo, especificamente em moscas da fruta. Eles descobriram que mutações no WDR62 levam a cérebros menores nessas moscas. Ao reduzir também o CAMSAP1 nessas moscas, conseguiram melhorar o tamanho e a função do cérebro. Isso sugere que as descobertas em células cultivadas em laboratório podem ter implicações reais para organismos vivos.

Testes Comportamentais em Moscas da Fruta

Os pesquisadores fizeram testes pra ver se as mudanças no tamanho e na função resultavam em melhorias no comportamento dessas moscas. Colocaram as moscas em diferentes situações pra observar como elas procuravam comida e navegavam no ambiente. Moscas com apenas mutações no WDR62 tinham dificuldade em reagir corretamente ao que acontecia ao redor. No entanto, quando o CAMSAP1 também foi reduzido, esses problemas comportamentais melhoraram, mostrando uma possível conexão entre tamanho do cérebro, função celular e comportamento.

Importância das Descobertas

Os resultados mostram que a microcefalia pode ser causada pela incapacidade das células de responder corretamente a problemas temporários durante a divisão celular. Parece que a conexão entre cromossomos que ficam pra trás e vias de sinalização celular pode ter um papel significativo no desenvolvimento da microcefalia.

Essa pesquisa traz novas perspectivas sobre como genes e proteínas específicas trabalham juntos pra garantir o desenvolvimento adequado do cérebro. Abre várias possibilidades pra estudos futuros, incluindo como abordagens terapêuticas podem focar nesses mecanismos.

Conclusão

Em resumo, essa pesquisa destaca a importância da divisão celular adequada no desenvolvimento do cérebro. Revela que até pequenas falhas durante esse processo podem causar problemas significativos, como a microcefalia. Ao entender esses mecanismos, os cientistas estão mais perto de encontrar maneiras eficazes de tratar ou prevenir problemas de desenvolvimento cerebral relacionados a fatores genéticos. Embora a conexão entre genes específicos e microcefalia esteja se tornando mais clara, pesquisas contínuas são cruciais pra descobrir o quadro completo e encontrar soluções pra indivíduos e famílias afetadas.

Fonte original

Título: Transient lagging chromosomes cause primary microcephaly

Resumo: Primary microcephaly is caused by the depletion of neuronal progenitor cells during brain development, resulting in reduced brain size and impaired cognitive abilities. It arises due to recessive loss-of-function mutations of cell division genes, that are thought to cause neuronal progenitor loss either because of aneuploidy-driven apoptosis, spindle orientation defects, or prolonged mitotic timing. Loss of the two most frequently impaired microcephaly genes, WDR62 and ASPM, elicits, however, none of these phenotypes in human cells. Instead, their loss slows down poleward microtubule flux and results in transient lagging chromosomes in anaphase. Whether these defects cause primary microcephaly is, however, unknown. Here we show that slower poleward microtubule flux rates lead to transient lagging anaphase chromosomes that elicit an Aurora-B dependent activation of 53BP1 and the p53-target p21, impairing cell proliferation. Co-depletion of CAMSAP1, an inhibitor of microtubule depolymerization at spindle poles, restores normal poleward flux rates, suppresses the lagging chromosomes, silences 53BP1 and p21 activation, and allows normal cell proliferation in WDR62-depleted cells. In Drosophila melanogaster larvae knock-down of the CAMSAP1 ortholog Patronin suppresses the small brain, the neuroblast depletion, and the impaired cognitive phenotype associated with WDR62 loss. We thus postulate that poleward microtubule flux defects in neuronal progenitor cells drive primary microcephaly due to the activation of 53BP1 and p21 in response to transient lagging chromosomes in anaphase. Since loss of most cell division genes associated with primary microcephaly can lead to such transient lagging chromosomes, we speculate that they might represent a common cause of this disease.

Autores: Patrick Meraldi, E. Doria, D. Ivanova, A. Thomas

Última atualização: 2024-05-02 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.592199

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.592199.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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