Como *M. tuberculosis* supera a falta de cobre

Patógenos bacterianos, como o M. tuberculosis, enfrentam várias dificuldades quando entram no hospedeiro. Esses desafios vêm do sistema imunológico do hospedeiro, que tenta eliminar as bactérias. Uma das principais maneiras que o hospedeiro faz isso é limitando a disponibilidade de metais traço específicos que as bactérias precisam para sobreviver e crescer. As bactérias são compostas por proteínas chamadas metaloproteínas que precisam de metais como ferro, zinco e manganês para funcionar. Quando o hospedeiro restringe esses metais, as bactérias precisam encontrar maneiras de superar essa limitação.

#Imunidade Nutricional e Aquisição de Metais

O hospedeiro usa uma estratégia chamada imunidade nutricional para reduzir a quantidade de metais essenciais disponíveis para as bactérias. Por exemplo, o hospedeiro pode ligar ferro e zinco a proteínas, dificultando o acesso das bactérias a esses metais. Em resposta, as bactérias desenvolveram vários sistemas para coletar esses metais, incluindo sideróforos, que são moléculas especiais com alta afinidade por ferro e zinco. Também existem transportadores e metalóforos que ajudam as bactérias a adquirir zinco e manganês.

As bactérias não apenas enfrentam desafios para acessar metais, mas o hospedeiro também pode usar esses metais como armas contra elas. Metais como Cobre e zinco podem ser usados para matar bactérias, e como resposta, as bactérias têm mecanismos para resistir à toxicidade metálica. Elas podem usar transportadores de efluxo de metais e proteínas ligadoras de metais para gerenciar os níveis desses metais dentro de suas células.

#M. tuberculosis: Um Patógeno Global

O M. tuberculosis é um patógeno bacteriano bem conhecido responsável pela tuberculose. Ele pode sobreviver dentro de células imunes chamadas macrófagos e neutrófilos, que normalmente atacam e destroem microrganismos invasores. Dentro dessas células, o M. tuberculosis pode encontrar altos níveis de cobre e zinco, o que pode ser prejudicial. Para resistir a essas condições nocivas, o M. tuberculosis tem mecanismos como bombear o excesso de cobre para fora e ligá-lo a proteínas.

Curiosamente, durante a infecção, o M. tuberculosis também pode passar por uma falta de zinco, possivelmente devido a proteínas como calprotectina que ligam zinco e reduzem sua disponibilidade. No entanto, ainda não está claro se o M. tuberculosis tem sistemas específicos para obter cobre durante a infecção.

#O Papel dos Lipopeptídeos Diisonitrilos

A bactéria M. tuberculosis produz compostos chamados lipopeptídeos diisonitrilos, que são dirigidos por um grupo de genes conhecido como operon nrp. Acredita-se que esses compostos ajudem a bactéria a adquirir cobre. Quando os níveis de cobre estão baixos, o operon nrp é ativado, levando as bactérias a produzirem mais lipopeptídeos diisonitrilos. Pesquisas mostraram que quando o M. tuberculosis não pode sintetizar esses compostos, seu crescimento é prejudicado em condições onde o cobre é limitado.

#Chalkophores Diisonitrilos e Aquisição de Cobre

Neste estudo, os pesquisadores buscaram entender como os chalkophores diisonitrilos contribuem para a sobrevivência do M. tuberculosis em condições de privação de cobre. Eles descobriram que esses chalkophores podem fornecer cobre a um complexo enzimático específico chamado oxidase respiratória heme-cobre, que é importante para a respiração e produção de energia das bactérias.

Quando o M. tuberculosis não tem a capacidade de produzir chalkophores diisonitrilos, seu sistema respiratório sofre durante a infecção porque o sistema imunológico do hospedeiro limita o cobre. Curiosamente, o M. tuberculosis ainda pode funcionar usando uma enzima alternativa chamada citocromo BD (CytBD) quando os níveis da oxidase heme-cobre são reduzidos.

#Resposta à Privação de Cobre

Para investigar mais, os pesquisadores analisaram a expressão gênica de cepas normais e deficientes em chalkophores do M. tuberculosis quando expostas a quelantes de cobre. Eles descobriram que, quando o cobre foi limitado, as cepas deficientes em chalkophores regularam positivamente certos genes que fazem parte da cadeia respiratória, indicando uma resposta à falta de cobre.

Quando os pesquisadores trataram as diferentes cepas bacterianas com quantidades crescentes de um quelante de cobre, notaram que a cepa normal não apresentou muita mudança no crescimento. No entanto, a cepa que não produzia chalkophores exibiu uma inibição significativa de crescimento, mostrando que era mais sensível à privação de cobre.

#Proteínas Envolvidas no Consumo de Oxigênio

Os pesquisadores também analisaram como a falta de chalkophores diisonitrilos afetou a capacidade das bactérias de consumir oxigênio. A cepa normal continuou a consumir oxigênio mesmo quando enfrentava condições que limitavam o cobre. Por outro lado, as cepas deficientes em chalkophores ainda conseguiam respirar até certo ponto, mas foram severamente impactadas sob condições de limitação de cobre.

Além disso, a equipe conduziu experimentos para medir os níveis de ATP, que indicam o estado energético das células. Eles descobriram que, enquanto a cepa normal mantinha os níveis de ATP em condições adversas, as cepas deficientes em chalkophores não mantiveram, confirmando a importância dos chalkophores diisonitrilos para a produção de energia através da respiração.

#O Impacto da Flexibilidade Bacteriana na Respiração

O M. tuberculosis tem a capacidade de usar diferentes vias respiratórias, o que ajuda a se adaptar a condições desafiadoras. Essa flexibilidade é crucial, especialmente quando enfrenta a privação de cobre. Quando os pesquisadores deletaram o gene para uma de suas enzimas respiratórias, as bactérias mostraram crescimento reduzido em ambientes onde o cobre estava presente, mas a privação de cobre não teve um impacto negativo adicional.

A redundância de ter duas cadeias respiratórias permite que o M. tuberculosis continue funcionando, mesmo que uma via esteja inibida. No entanto, remover ambas as vias compromete severamente a capacidade de sobrevivência das bactérias.

#A Importância dos Chalkophores Diisonitrilos na Infecção

Os pesquisadores realizaram experimentos em camundongos infectados com diferentes cepas de M. tuberculosis. Eles descobriram que as cepas que não tinham o operon nrp eram menos virulentas, o que significa que não conseguiam estabelecer a infecção tão efetivamente quanto as cepas normais. Quando tanto os chalkophores diisonitrilos quanto a enzima respiratória alternativa estavam ausentes, as bactérias mostraram uma redução dramática em sua capacidade de crescer nos tecidos do hospedeiro.

Eles também investigaram se os neutrófilos (um tipo de célula imunológica) desempenhavam um papel na privação de cobre observada. No entanto, a depleção de neutrófilos não afetou a vulnerabilidade das cepas deficientes em chalkophores, sugerindo que outros fatores na resposta imunológica do hospedeiro estavam em ação.

#Conclusão: Um Novo Olhar sobre a Sobrevivência Bacteriana

Este estudo conclui que o M. tuberculosis depende dos chalkophores diisonitrilos para se defender contra a fome de cobre durante a infecção. Essa descoberta acrescenta ao entendimento de como as bactérias se adaptam à resposta imune que encontram no hospedeiro. Assim como as bactérias usam ferramentas especiais para coletar ferro, elas desenvolveram uma estratégia semelhante para a aquisição de cobre, que é essencial para sua sobrevivência em ambientes desafiadores.

As implicações dessa pesquisa podem levar a novas estratégias para combater a tuberculose, sugerindo que mirar nas funções metabólicas do M. tuberculosis, especialmente suas cadeias respiratórias, pode ser um jeito eficaz de tratar infecções. Este estudo destaca os métodos sofisticados empregados pelas bactérias para sobreviver em ambientes hostis e levanta questões importantes sobre as interações entre patógenos e seus hospedeiros. Ao explorar mais essas interações, os pesquisadores esperam encontrar novas maneiras de combater infecções bacterianas.