細胞分裂における誤折り畳みタンパク質の管理

タンパク質は体内で必要な色々な仕事をする大事な分子なんだ。タンパク質が作られる時、ちゃんと機能するために特定の形に折りたたまれなきゃいけないんだけど、時々うまく折りたたまれずに間違った形になることがある。この間違った折りたたみは、タンパク質同士がくっついちゃったりして、単にそのタンパク質自身に悪影響を与えるだけじゃなくて、他のタンパク質にも問題を引き起こして細胞内のバランスを崩すことがあるんだ。これが進行すると、老化やアルツハイマー病みたいな病気につながることもある。

細胞には、誤って折りたたまれたタンパク質を管理して修復するシステムがあるんだ。これらのシステムは、折りたたむのを手伝ったり、壊したりしてくっつくのを防いでくれる。一つの大事な助けるグループが「分子シャペロン」と呼ばれるもので、出来たばかりのタンパク質が正しく折りたたまれるのを助けたり、誤ったタンパク質を破壊するように導いたり、くっついたタンパク質の塊を溶かすのを手伝ったりする。

#タンパク質の誤折りたたみとその結果

誤って折りたたまれたタンパク質は、隠れているべき部分が露出してしまって、くっつき合って塊を形成しちゃう。こうした塊は、元々のタンパク質の機能を失うだけでなく、周りに集まる他のタンパク質の働きにも干渉しちゃう。これが「タンパク質恒常性ストレス」って呼ばれる状態を引き起こし、老化や神経系に関連する病気の大きな要因になってる。

細胞は、タンパク質のバランスを保つために「タンパク質恒常性」という状態を目指して、色々な方法を使ってるんだ。タンパク質が誤って折りたたまれると、シャペロンが正しく折りたたむのを助ける。もしそれもうまくいかなかったら、そういうタンパク質は分解されたり、細胞内の特定の場所に隔離されて、有害な影響を最小限に抑えられたりする。

#シャペロンとタンパク質恒常性の維持

分子シャペロンは、タンパク質のクオリティコントロールシステムにおいて重要な役割を果たしてる。新しいタンパク質を正しく折りたたむのを助けたり、誤って折りたたまれたものを分解されるようにターゲットにしたりする。小胞体（ER）は、多くのタンパク質が加工される大事な細胞小器官で、ここではシャペロンに満たされた特別な環境のおかげで、aggregationしやすいタンパク質を無毒の状態で保つことができる。

小胞体の中で最も重要なシャペロンタンパク質の一つはBiPって呼ばれてる。これは未折りたたみタンパク質応答（UPR）を調節するのを手伝って、細胞が誤って折りたたまれたタンパク質をたくさん抱えた時に対処できるようにする。もしタンパク質が多すぎて誤りがあると、UPRが作動して、さらにタンパク質の生産をストップさせたり、問題のあるタンパク質を取り除いたり再折りたたみの質管理機構を強化したりする。

#小胞体のストレスによる影響

保護メカニズムがあっても、小胞体が誤折りたたまれたタンパク質で圧倒されちゃうことがあって、そこで塊ができちゃうことがある。この塊は細胞内にさらなるストレスを引き起こして、老化や色々な病気に繋がることがある。例えば、非対称分裂をしている細胞は、娘細胞の一つに塊を保持することがあって、その細胞の長寿や健康に影響を与える。でも、特に細胞が対称分裂する時に、タンパク質の塊がどう管理されているかは、あまり明らかじゃない。

#研究の焦点：タンパク質塊の運命

研究者たちは、人間の細胞が分裂する時にタンパク質の塊がどう扱われるかを理解しようとした。彼らは、誤りやすくてくっつきやすい改良されたルシフェラーゼ酵素で構成された特別なレポーターを使って、これを緑色蛍光タンパク質と融合させた。そのレポーターは小胞体にターゲットを絞って、塊が生細胞の中でどう形成され変化するかを監視した。

興味深いことに、改良されたルシフェラーゼが強く発現すると、細胞の核の中に目に見える塊を形成したけど、細胞にさらなるストレスを与えることはなかった。研究者たちは、これらの塊が酵素の活性を減少させることに気づいた。これは、恐らく誤って折りたたまれたことを示している。また、特定の染料でこれらの塊に染色できることが確認され、誤折りたたまれたタンパク質であることが確定した。

#塊の形成とダイナミクス

研究は、これらのタンパク質塊の形成が特定の細胞株に限られないことを発見した。似たような塊は他の種類の細胞でも現れた。研究者たちは、これらの塊は核の中に現れていたけど、実際には小胞体の膜に囲まれていて、ユニークな膜構造を形成していることを発見した。

彼らは、この塊のダイナミクスを調べた結果、塊のターンオーバー、つまりどれだけ早く解消されて再形成されるかは、細胞周期の段階によって異なることが分かった。成長している細胞（間期）では、塊のターンオーバーはほとんどなかった。ただ、分裂中（有糸分裂）には、ターンオーバーが目に見えて増加していて、これは細胞が自分の状態に応じて塊に対処するための異なる戦略を持っているかもしれないことを示唆している。

#分裂中のクリアランスメカニズム

塊のダイナミクスの違いを踏まえて、研究者たちは分裂中の塊の挙動を探った。彼らは細胞を分裂周期の段階に基づいて分類し、分裂の後期段階、つまりテロフェーズや初期G1期で塊の数と大きさがかなり減少することに気づいた。これが分裂中にアクティブなクリアランスプロセスが行われていることを示唆している。

彼らはG2/M期において細胞を同期させ、その後有糸分裂に入れて、細胞が有糸分裂に入って核膜が壊れると、塊が核から放出されて、細胞が細胞周期を通過するにつれて徐々に数が減少するのを観察した。細胞が分裂を完了したときには、ほとんど塊は検出されなかった。

#ストレッサーがクリアランスに与える影響

ストレッサーが分裂中の塊の除去に影響を与えるか理解するために、研究者たちは小胞体ストレスを引き起こす薬で細胞を処理した。分裂の異なる段階における塊の数と大きさを調べたところ、初期段階では、コントロール群と処理された細胞で塊は似ていた。しかし、分裂プロセスの後半では、ストレッサーを処理した細胞の方が、処理しなかった細胞に比べて明らかに多くの塊が存在した。

興味深いことに、短期間のストレッサーへの曝露は塊のクリアランスを妨げたものの、特定のストレッサーに対する長期間の治療は、塊の除去をより良くすることになった。これは、ストレスの曝露のタイミングが細胞が分裂中に誤って折りたたまれたタンパク質を管理する方法に大きく影響する可能性があることを示している。

#集塊除去におけるシャペロンの役割

研究者たちは、改良されたルシフェラーゼによるストレスを扱う細胞でシャペロンタンパク質のBiPの発現が増加していることを発見した。これにより、分裂中に集塊を除去するのにBiPが必要かどうかを調べることになった。BiPの活動を抑制すると、治療を受けた細胞で集塊がかなり蓄積するのが観察されて、BiPが集塊をクリアするのに重要な役割を果たしていることが示された。

さらに実験では、BiPの活動が妨げられた時に、集塊が細胞内に留まって、除去されずに残ったことが確認された。これは、BiPが集塊の解離を助けて、再折りたたみや分解に向かわせるのを手伝っていることを示唆している。

#プロテアソームと細胞周期の役割

分解のためにタグ付けされたタンパク質は、細胞内の廃棄物処理ユニットのようなプロテアソームを通ることが多い。研究者たちは、分裂中の集塊のクリアランスがこのプロテアソームに関与しているかどうかを探った。分裂中の細胞にプロテアソーム阻害剤を処理した後、集塊レベルが増加することがわかり、プロテアソームがクリアランスプロセスに関与していることが確認された。

細胞周期と集塊のクリアランスの関係を理解するために、彼らは細胞が有糸分裂を抜ける際に細胞質からタンパク質がクリアされる様子を調べた。細胞周期を調節する役割を持つ特定のタンパク質を抑制したことで、プロテアソーム阻害剤があっても集塊クリアランスが起こることを観察した。これは、他のメカニズムもこのクリアランスに寄与していることを示唆している。

#集塊クリアランスメカニズムに関する発見

主要な発見は、細胞からタンパク質の集塊をクリアするのは主に有糸分裂中に起こり、プロテアソームシステムだけに依存しないということだった。研究者たちは、特定のタンパク質複合体であるアナファーズプロモーティングコンプレックス（APC/C）が集塊のクリアランスに関与しないことにも気づいた。むしろ、このプロセスは細胞が有糸分裂から次の細胞周期の段階に移る際の細胞活動の変化に関連しているようだった。

彼らの研究は、細胞分裂中に小胞体の組織や構造が変わることを示唆していて、タンパク質の集塊を除去するのに役立っているかもしれない。細胞が分裂する際の小胞体の再配置が、誤って折りたたまれたタンパク質を管理したり、細胞成分の適切な分配を確保したりするかもしれないということだ。

#結論

この研究は、細胞が分裂中に誤って折りたたまれたタンパク質をどう管理するかに光を当てて、いくつかのメカニズムがこのプロセスに関与していることを明らかにした。特にBiPのような分子シャペロンの役割が、タンパク質の塊をクリアする上で重要だということが強調された。また、ストレスの曝露のタイミングが、細胞が分裂中に誤って折りたたまれたタンパク質をどれだけ効率よく管理できるかに大きく影響することが示された。

この研究は、細胞内のタンパク質管理を理解する重要性を強調していて、特にタンパク質の誤折りたたみによって引き起こされる病気に関連している。さらに研究が進むことで、これらの発見が細胞のストレスへの対処法やタンパク質恒常性の維持に向けた新しい治療法の開発につながるかもしれない。