メラノーマ患者の脳転移を理解する
脳癌細胞がどんな風に環境と関わってるか調べてる。
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脳腫瘍は、体の他の部分から癌細胞が脳に広がる深刻な状態だよ。脳腫瘍の中で最も一般的なのは脳転移（BM）で、これは皮膚癌の一種であるメラノーマの患者に多く見られる。これらの癌細胞が脳環境とどう相互作用するかを理解することが新しい治療法を開発するために重要なんだ。
脳転移
脳転移は、メラノーマ患者の約20〜40％に起こる。多くの場合、マイクロ転移と呼ばれる小さな癌細胞の塊が75％以上の脳検査で見つかる。でも、実際には患者の生活中に成長して目に見える脳の問題を引き起こすメラノーマ細胞はごくわずかなんだ。脳転移の成長は、周囲の環境からのさまざまな信号に依存していて、免疫細胞や脳細胞が腫瘍の発展を助けたり妨げたりする。
腫瘍環境との相互作用
最近の研究では、個々の細胞を分析するための進んだ技術を使って、アストロサイトやミクログリアなどの脳細胞が脳転移に対して異なる反応を示すことが分かった。ミクログリアは脳の免疫細胞で、怪我や癌に反応して行動を変えることができる。腫瘍細胞と脳の免疫細胞の相互作用が、癌の成長や広がりに影響を与えるかもしれない。
ミクログリアの役割
ミクログリアは健康な脳を保つために欠かせない存在だよ。死んだ細胞を取り除いたり、怪我に反応したりすることができる。腫瘍の成長をサポートしたり抑制したりするさまざまな物質も生成できる。一部の研究では、脳内の炎症が癌細胞の侵入や成長を容易にするかもしれないって言われてる。
最近の研究で、脳癌細胞がミクログリアからの信号を利用して自分たちの生存や成長を促進することができることが示された。特に重要な信号は肝細胞増殖因子（HGF）と呼ばれるタンパク質から来ていて、これは癌細胞の表面にあるMETというレセプターを活性化する。この相互作用が癌細胞が脳内で繁栄するのを助けるかもしれない。
重要な遺伝子の特定
脳転移と脳環境の関係をよりよく理解するために、研究者たちは腫瘍サンプルの遺伝情報を調べた。特に、免疫細胞が多く関与する腫瘍で活発に見える遺伝子群に興味があった。この分析で、患者の良好な結果に関連するいくつかの重要な遺伝子が明らかになった。この中には、免疫細胞が腫瘍に移動することに関連するITGB7も含まれてる。
免疫細胞の浸潤
脳転移内のT細胞などの免疫細胞の存在は、しばしば生存率の向上に関連しているんだ。特定の免疫マーカーの高いレベルは、免疫システムが腫瘍に反応していることを示してる。研究によると、腫瘍に多くの免疫細胞がいると、一般的に良好な結果が得られる可能性が高くなる。
腫瘍におけるMETレセプター
脳転移に関与するさまざまな要因の中で、METレセプターが注目されている。これは特定のマーカーを発現する腫瘍で高いレベルで見られることが多く、脳転移の成長や生存に重要な役割を果たすと考えられている。
癌細胞は発展のためにMETシグナルに依存しているかもしれなくて、これが治療の潜在的なターゲットになるんだ。
インターフェロンシグナル
インターフェロンは、免疫システムによって生成されるタンパク質で、腫瘍と戦う手助けをしてくれる。一部の研究では、そのシグナル伝達経路が免疫チェックポイント阻害剤（ICi）の効果を高める手助けをすることが示されている。脳転移におけるインターフェロンシグナルの高いレベルは、治療への良好な反応と関連している場合が多い。
治療の意味
METや免疫細胞の重要な役割を考えると、これらの経路をターゲットにすることで患者に新しい治療オプションを提供できるかもしれない。特に、既存の治療法でよく狙われる変異を持たない腫瘍を抱える患者にとっては有望だよ。
特定の阻害剤を使ってMETレセプターをターゲットにすることは、実験室で良好な結果を示していて、特定のタイプの脳転移を持つ患者が新しいアプローチから利益を得られる可能性があるって示されている。
結論
脳転移、脳細胞、免疫システムの複雑な相互作用は、脳腫瘍がどのように成長し発展するかに重要な洞察を提供する。進行中の研究は、潜在的な治療ターゲットを特定し、脳癌患者の治療戦略を改善するために不可欠なんだ。
分子メカニズムを理解することで、治療をより適切に調整できて、この難しい病気に影響を受けている人たちの結果を改善できるかもしれない。
タイトル: MET receptor activation by stromal cells serves as promising target in melanoma brain metastases
概要: The development of brain metastases hallmarks disease progression in 20-40% of melanoma patients and is a serious obstacle to therapy. Understanding the processes involved in the development and maintenance of melanoma brain metastases (MBM) is critical for the discovery of novel therapeutic strategies. Here, we generated transcriptome and methylome profiles of MBM showing high or low abundance of infiltrated Iba1high tumor-associated microglia and macrophages (TAMs). Our survey identified potential prognostic markers of favorable disease course and response to immune checkpoint inhibitor (ICi) therapy, among them APBB1IP and the interferon-responsive gene ITGB7. In MBM with high ITGB7/APBB1IP levels, the accumulation of TAMs correlated significantly with the immune score. Signature-based deconvolution of MBM via single sample GSEA revealed enrichment of interferon-response and immune signatures and revealed inflammation, stress and MET receptor signaling. MET receptor phosphorylation/activation maybe elicited by inflammatory processes in brain metastatic melanoma cells via stroma cell-released HGF. We observed phospho-METY1234/1235 in a subset of MBM and observed marked response of brain metastasis-derived cell lines (BMCs) that lacked druggable BRAF mutations or developed resistance to BRAF inhibitors (BRAFi) in vivo to MET inhibitors PHA-665752 and ARQ197 (tivantinib). In summary, the activation of MET receptor in brain colonizing melanoma cells by stromal cell-released HGF may promote tumor cells self-maintenance and expansion might counteract ICi therapy. Therefore, therapeutic targeting of MET possibly serves as promising strategy to control intracranial progressive disease and improve patient survival.
著者: Torben Redmer, E. Schumann, K. Peters, M. E. Weidemeier, S. Nowak, H. H. W. S. Schroeder, A. Vidal, H. Radbruch, A. Lehmann, S. Kreuzer-Redmer, K. Jürchott, J. Radke
最終更新: 2023-10-16 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.16.23297080
ソースPDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.16.23297080.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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