副腎皮質癌治療の新しい標的が特定された

特定のがん細胞のマーカーを狙った特別な薬を使う治療法が、さまざまながんの治療において広がっているんだ。最近、FDAは多くのがんに対してこういった治療法を承認したけど、治療が難しい腫瘍、特に神経内分泌腫瘍のような希少ながんの新しい標的を見つける必要があるんだ。

#神経内分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍は、神経細胞やホルモンを作る細胞のような特性を持つがんの一種だ。これらの腫瘍の大きな特徴は、特定の遺伝子発現パターンを持っていること。シナプトフィジンやクロモグラニンといった遺伝子がこの腫瘍の診断に使われることが多い。

Notchシグナル経路は、神経内分泌細胞の分化をコントロールするのに重要な役割を果たしている。多くの神経内分泌腫瘍では、Notch経路が抑制されていることが多い。この抑制がどのように起こるのかは完全には分かっていないけど、DLL3というタンパク質が正常な発達中にNotch経路を抑制するのは分かっている。DLL3は通常は脳に存在するけど、たくさんの神経内分泌がんに現れるから、免疫ベースの治療の早い標的になるんだ。DLL3を狙った特別な薬の組み合わせの初期の試みは課題に直面したけど、最近のT細胞を使った戦略は大きな成功を収めて、再発した小細胞肺がんの治療が承認された。

これらの進展にもかかわらず、他のNotch関連タンパク質をがんで狙えるかどうか、詳しく調査されたことはないんだ。だから、研究者たちはがんデータをスクリーニングして、他のNotchリガンドが潜在的な標的になり得るかを調べたんだ。

#DLK1が潜在的な標的として

この調査の中で、研究者たちはDLK1というタンパク質をがん治療の新しい有望な標的として特定した。彼らは、DLK1が珍しいがんである副腎皮質癌（ACC）に特に発現していることを発見した。また、DLK1がACC細胞を抗がん剤に耐性にする役割を果たしていることもわかったんだ。

Notchリガンドの正常組織での発現を調べたところ、DLK1は他のリガンドとは異なり、主に副腎などの特定の正常組織に存在していることがわかった。がん組織を調べた結果、高いDLK1の発現がさまざまな耐性がん、特にACCや他の神経内分泌腫瘍で見られた。

#がんにおけるDLK1の役割

DLK1は単なるがんのマーカーではなく、がん細胞の挙動にも影響を与えるみたい。副腎皮質に共通する特徴を維持するのを助けているようで、これはホルモンを生産するのに重要なんだ。このつながりから、DLK1がACC細胞の治療耐性に寄与している可能性があるんだ。

研究者たちは、DLK1を標的とした治療法がACC細胞を効果的に殺せるかを調べる実験を行った。彼らはDLK1を直接狙った抗体薬物複合体であるADCT-701を使った。初期の実験では、ADCT-701がDLK1を発現するACC細胞を成功裏に殺すことができ、DLK1を発現しない細胞には影響を与えなかった。

#作用機序

ADCT-701は、がん細胞のDLK1に結合して、細胞内に毒性のある薬を持ち込むことで作用する。中に入ると、その薬が細胞のDNAを損傷させ、細胞死を引き起こす。研究者たちは、ADCT-701が標的細胞を殺すだけでなく、DLK1を発現していない近くのがん細胞にも損傷を与えることができることを発見し、バイスタンダーキリング効果を示した。

さまざまなACC細胞株を使って、ADCT-701がDLK1を発現する細胞の成長を選択的に抑制することを確認した。彼らは、ADCT-701が患者由来のサンプルを含む複数のACCモデルで効果的であることを確立した。

#In Vivo研究

ADCT-701の効果をさらに理解するために、研究者たちは動物実験を行った。ヒトACC腫瘍を持つマウスにADCT-701を投与した結果、ADCT-701は対照治療と比べて腫瘍の成長を有意に遅らせた。一部の腫瘍は薬に完全に反応し、数ヶ月間がんがない状態を維持していた。

ADCT-701の有効成分は、マウスに大きな害を与えることなく効果を維持することがわかった。この結果は、DLK1を標的にすることがACCのような攻撃的な腫瘍の治療に価値ある戦略になり得ることを示唆している。

#耐性メカニズム

ADCT-701での有望な結果にもかかわらず、いくつかの腫瘍は治療に対して耐性を示した。研究者たちは、なぜいくつかの腫瘍が耐性を持ったのかを特定しようとした。彼らは、薬を排出するポンプと呼ばれるタンパク質、特にABCB1を考慮した。これは、がん細胞が薬を排出することで耐性を持つのを助けることで知られている。

分析の結果、高いABCB1発現を持つ腫瘍はADCT-701に対してより耐性があることがわかった。研究者たちはADCT-701とABCB1阻害剤を組み合わせると、この耐性の一部を克服できることを発見した。この発見は、将来の試験でACCを治療する際にABCB1の活性を管理する重要性を強調している。

#臨床的含意

鼓舞的な前臨床結果を受けて、ACCと神経内分泌腫瘍の患者に対してADCT-701を評価するための第1相臨床試験が開始された。目的は、薬の安全性と人間の被験者における有効性を評価することだ。

現在のがん治療は特定の腫瘍には効果があることが証明されているけど、まだ多くのがんには治療オプションが不足している。DLK1を免疫療法の新しい標的として特定することは、治療が難しいがん患者の選択肢を広げるための大きな一歩なんだ。

#結論

要するに、研究者たちはDLK1を副腎皮質癌や他の神経内分泌腫瘍の治療の有望な標的として見つけた。DLK1を狙った抗体薬物複合体ADCT-701は、前臨床研究で大きな可能性を示して、今や臨床試験に進んでいる。

DLK1ががんの挙動や治療耐性にどう寄与しているかを理解することで、これらの厄介ながんに立ち向かう患者の結果が改善されることを期待している。今後、DLK1を狙った治療と薬剤耐性に対抗する戦略を組み合わせることで、がん治療の結果がより良くなるかもしれない。