背外側膝状体のシナプス再構築

活動依存性のシナプス再構築は、脳がニューロンの活動に基づいて接続を調整する方法だよ。ニューロンが活発でお互いにコミュニケーションをとると、特定の接続を維持したり強化したり、逆に他の接続を除去したりすることがある。これは神経回路の発達や長期的な記憶形成にとって重要なんだ。だけど、特定のニューロン活動のパターンがこれらの接続にどんな影響を与えるのかを研究するのは難しい。その理解のための一つの戦略は、活動がニューロンの接続に一貫した変化を引き起こすモデルシステムを使うことなんだ。

#背側外側膝状体の役割 (dLGN)

鳥や爬虫類、哺乳類において、背側外側膝状体 (dLGN) は網膜と脳の視覚皮質をつなぐ重要なリンクとして機能している。dLGNは網膜の内層と似た構造を持っていて、視覚信号が始まる場所なんだ。この二つの領域は、それぞれ視覚空間の異なる部分を表す層に組織されている。網膜とは異なり、dLGNは接続を洗練するために長い期間の活動依存性再構築に大きく依存している。網膜の自発的な活動がブロックされると、dLGNが視覚入力を処理する方法や、左目と右目からの信号をどのように振り分けるかが乱される。

#網膜入力がdLGNを導く方法

網膜からdLGNへのニューロン接続のプロセスは、軸索を適切な場所に導く分子から始まる。この軸索は、最初は成人期に接続するよりも多くの視床皮質細胞 (TC) に接続するんだ。網膜は自発的な活動の波を生み出して、特定の網膜神経節細胞 (RGC) が一緒に発火するようにする。この発火パターンは、特定のルールに従ってdLGNの接続を洗練するのを助けていると考えられていて、一緒に発火するRGCは同じTCとつながるんだ。これによって、視覚空間のより洗練された地図ができ、近くのTCは似たような入力を共有する傾向がある。

#目標を誤ったRGC軸索の影響

じゃあ、いくつかのRGC軸索が発達の過程で誤った接続をしたらどうなるの？ルールによれば、これらの誤った入力は周囲のTCネットワークと混ざらないかもしれない。むしろ、他とは別の特定のTCセットに接続するかも。この結果、通常のdLGNには見られない異なる接続の組織ができるかもしれない。

研究者たちが接続が乱れたマウスのRGCブトンを調べたとき、彼らはこの別のマイクロサーキットのアイデアに合致する構造を観察した。特定のアルビノマウスでは、dLGNの一方に接続すべきRGC軸索のグループが逆側に接続していた。この不適切な接続の中には、dLGNでの強いラベリングのクラスターを作るものもあった。自然な活動の波をブロックすると、これらのクラスターの形成が防がれることが分かり、これらはシナプス再構築のルールに基づく分離された回路である可能性が高いと示唆される。

#RGCアイランドのマイクロサーキットを調査する

以前の研究では、これらのRGCブトンのアイランドが示されたが、その背後のマイクロサーキットには踏み込まれなかった。相関顕微鏡を使って、これらのアイランドが正常なシナプスを形成しているのか、ターゲットを見つけられない軸索の集まりなのかを確認した。その結果、これらのアイランド内のRGC軸索は、正常なdLGNに見られる典型的なシナプス構造を形成していることがわかった。

さらに、TCがアイランドの軸索と外部の軸索のどちらかにのみ接続されているかをテストした。アイランドは確かに独特のマイクロサーキットを反映しており、ミスマッチした軸索は特定のTCしか接続していなかった。

#アイランドを囲む排除ゾーン

さらに調査すると、RGCブトンのアイランドは、RGCブトンのない区域で囲まれていて、これを排除ゾーンと呼んだ。このゾーンは細胞核やミエリン繊維など異なるタイプの組織で構成されているが、RGCブトンがそこに形成されるのを妨げる明らかな物理的バリアはなかった。

先進的なイメージング技術を使って、アイランド内のブトンがTCとの正常な接続を形成しているかどうかを探った。アイランド内のRGCブトンは、健康な神経接続に特徴的なグロメルリ（小球）と呼ばれる正常なシナプス構造に参加していることがわかった。

#視床皮質細胞の接続パターン

この研究では、RGCブトンの組織が接続の機能的な分離を反映しているかどうかも評価した。TCはdLGNの主要な出力ニューロンであり、どのように入力を受け取るかが彼らの行動に大きく影響する。以前の研究では、TCは近くにある同様のRGC軸索から神経支配を受ける傾向があることが確認されていた。しかし、もし排除ゾーンが本当に入力を分離するのなら、このゾーンの近くにいるTCはアイランドのブトンか非アイランドのブトンのどちらかからのみ入力を受け取ることが期待される。

この考えをテストするために、研究者たちは排除ゾーンの近くにいるTCの回路を再構築した。半数以上のTCがアイランドまたは非アイランドのブトンのどちらかにのみ接続されていることがわかり、回路の機能的分離を確認した。どちらのタイプのブトンからも混合入力を受け取るTCは存在せず、接続の明確な境界が示された。

#視床皮質細胞の樹状突起アーバーの非対称性

興味深いことに、TCの樹状突起は排除ゾーンに関して非対称性を示した。ほとんどの樹状突起はこのゾーンに入り込むことはなく、入ったとしてもRGCとつながっていないことを示す形態を取った。一方、これらの樹状突起における皮質フィードバックシナプスの存在は、他のソースからの入力が彼らの構造を維持し続けていることを示唆している。

#局所抑制ニューロンの挙動

この研究では、RGCブトンの分離に関して局所抑制ニューロン (LIN) も調べられた。LINはしばしばTCに接続されていて、機能に応じて異なる種類の神経突起を持っている。仮説は、これらのLINの長いシャフト樹状突起は排除ゾーンを問題なく通過する一方で、ターゲットとなる樹状突起はアイランドか非アイランドのRGCブトンのどちらかとの接続がより多いだろうというものだった。

遺伝子組換えマウスを使った実験では、LINはアイランド内のRGCブトンと密接に関連している一方で、シャフト樹状突起は排除ゾーンを大きな変化なく横断した。電子的再構築を通じたさらなる調査は、シャフト樹状突起が両方の領域にまたがって接続する一方で、ターゲットとなる樹状突起はアイランドか非アイランドのブトンのどちらかにのみ接続する傾向があることを確認した。

#発見の意義

全体的に、この研究はRGCブトンのアイランドが網膜-視床回路の明確な分離に対応していることを明らかにした。この発見は重要だ。なぜなら、以前のモデルでは、隣接するTCが同じRGCからの入力を共有することが多く、より混合された接続を反映しているとされていた。アルビノマウスで観察された明確な分離は、完全に異なる経路を作ることができる発達メカニズムが存在することを示唆しているからだ。

#活動依存性再構築を駆動力として

今の中心的な疑問は、この分離された構造のどれだけが活動依存性再構築に起因するかということだ。似たタイプのRGCをグループ化するメカニズムはいくつかあるが、発達中の活動パターンがこれらの接続を形作る上で重要な役割を果たすという証拠が強く支持されている。

研究は、網膜全体にわたる初期の活動の波が適切な接続を形成するのに重要であり、脳が異なるソースからの入力を認識するのを助けることを示している。この研究の結果は、これらの活動パターンがないと接続の組織が大きく乱れる可能性があるという考えを強化している。

#活動依存性シナプス再構築のモデル

活動依存性再構築のプロセスは、RGC軸索がdLGNの適切な場所に位置することから始まる。しかし最初は、TCは必要以上に多くのRGCから入力を受け取る。dLGNは、その後、活動パターンによって影響を受ける再構築の期間を経て、TCがどの接続を維持し、どれを削除するかを決定するのだ。

他のモデルシステムではシナプスの除去がより明確だが、TCは異なる軸索を使っても機能的に類似したRGCと接続を維持できる。このシナプスの強化は、個々のスパイクよりも活動のバーストに基づいて行われるようで、入力のより微妙な統合を可能にしている。

アルビノマウスでは、初期のターゲッティングエラーが一緒に発火するRGCの集合を生み出す。再構築プロセス中に、TCはこれらの不正確に配置された軸索によって神経支配された地域の中心部分からの接続を優先する傾向がある。このパターンが自己強化のメカニズムを作り、端のRGCが接続を失い、中心にいるRGCがより安定した接続を受けることになる。

#なぜ排除ゾーンがあるのか？

既存のモデルは誤って配置された軸索がユニークなTCのセットを捕らえることを予測しているが、排除ゾーンの存在を完全には説明していない。TCの細胞体が近くにあるため、彼らの樹状突起が重なってもおかしくない。しかし、接続の強さのために、排除ゾーンでは剪定効果が生じ、TCは好ましい入力にリソースを集中させる。

この観察は、TCの樹状突起が受け取る入力のタイプに基づいて成長を指導できることを示している。発達中に特定の入力を失うと、彼らの構造に変化が生じる可能性がある。したがって、排除ゾーンはあまり好ましくない入力が剪定され、回路の明確な境界が可能になる場所を表しているかもしれない。

#結論

この研究は、RGCとTCの間の接続の活動依存性再構築がdLGN内でより洗練された組織構造をもたらすことの substantial な証拠を提供している。明確なマイクロサーキットの観察や、LINとTCの振る舞いは、脳における視覚回路の発達と組織の理解を形作る複雑な相互作用を示している。この発見は、神経接続や学習、記憶に関わるプロセスのさらなる研究に重要な意味を持っている。