Il Ruolo del FGF e dell'ERK nello Sviluppo Embrionale Iniziale

Il blastocisti è una struttura super importante che si forma durante la prima settimana dello sviluppo umano. Gioca un ruolo fondamentale nel modo in cui l'embrione si sviluppa e alla fine forma vari tessuti nel corpo. Nelle fasi iniziali, le cellule dell'embrione decidono che tipo di cellule vogliono diventare. Questo processo separa le cellule che formeranno l'embrione (l’epiblasto) da quelle che formeranno i tessuti extra-embrionali (il trofectodermo e l'Ipoblasto). Se qualcosa va storto in questo processo, può portare a problemi come l'aborto spontaneo. Si stima che più della metà di tutte le gravidanze naturali finisca prima della quinta settimana, spesso a causa di problemi in questa fase.

Nonostante l'importanza del blastocisti per la salute umana e per la ricerca sulle cellule staminali, gli scienziati non comprendono ancora appieno come avvengano queste prime decisioni cellulari. Per capirci di più, i ricercatori hanno studiato come le cellule comunicano tra loro durante questo periodo critico.

#Il Ruolo dei FGF nelle Decisioni sul Destino Cellulare

I Fattori di Crescita dei Fibroblasti (FGF) sono noti per influenzare lo sviluppo delle cellule nella massa cellulare interna (ICM) del blastocisti. Questo processo si osserva in vari mammiferi, tra cui topi, mucche, maiali e conigli. Nei topi, le cellule dell'ICM esprimono una proteina chiamata NANOG, che avvia la produzione di un'altra proteina chiamata FGF4. Questo FGF4 poi comunica di nuovo con le cellule dell'ICM attraverso specifici recettori per aiutarle a decidere se diventare cellule epiblasto o ipoblasti.

Quando il FGF4 è attivo, promuove la formazione delle cellule ipoblasti riducendo il numero delle cellule epiblasto. Questo segnale influisce anche su altri marcatori, indicando che tipo di cellula si sta formando. Questi risultati hanno anche aiutato gli scienziati a creare cellule staminali in laboratorio che somigliano molto alla fase precoce del blastocisti. Tuttavia, studi hanno dimostrato che inibire il segnale FGF non sembra influenzare la formazione degli ipoblasti negli embrioni umani.

#Investigando la Comunicazione Cellulare negli Embrioni Umani

Studi recenti hanno mostrato che sia il segnale FGF che un altro percorso chiamato PI3K sono coinvolti nello sviluppo delle cellule staminali umane. È stato scoperto che le cellule ipoblasti nelle cellule staminali umane richiedono il segnale FGF per differenziarsi correttamente. I ricercatori hanno trovato che bloccare il segnale FGF non ha avuto effetti negativi sulle cellule staminali come ci si aspettava, suggerendo un ambiente di segnalazione più complesso negli embrioni umani rispetto ad altre specie.

Per capire esattamente come i segnali FGF impattano la formazione delle cellule ipoblasti negli embrioni umani, i ricercatori hanno provato ad applicare diverse concentrazioni di FGF4 ai blastocisti umani. Hanno osservato che aumentando la concentrazione di FGF4 si ottenevano più cellule ipoblasti, mentre il numero di cellule epiblasto diminuiva.

#L'Impatto del Segnale ERK

I FGF possono attivare più percorsi nelle cellule, uno dei quali è chiamato segnale ERK. Questo percorso è stato identificato nei blastocisti umani, e i ricercatori volevano esplorarne il ruolo durante la differenziazione cellulare. Hanno scoperto che questo segnale è attivo in tutti i tipi cellulari all'interno del blastocisti, comprese le cellule epiblasto, ipoblasto e trofectodermo.

Quando i ricercatori hanno bloccato il segnale ERK, hanno notato che la formazione degli ipoblasti era notevolmente compromessa. Negli embrioni trattati, c'erano quasi nessuna cellula ipoblasto, e l'ICM era composto principalmente da cellule epiblasto. Questo indicava che il segnale ERK è cruciale per mantenere l'equilibrio tra questi diversi tipi cellulari nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.

I ricercatori hanno confermato questi risultati trattando embrioni umani con un inibitore specifico che blocca l'attività ERK. I risultati hanno mostrato che senza il segnale ERK, le cellule ipoblasti non potevano formarsi, e gli embrioni avevano una predominanza di cellule epiblasto.

#Cambiamenti nell'Espressione Genica

Dopo il blocco del segnale ERK, i ricercatori hanno scoperto che la trascrizione di diversi geni legati agli ipoblasti e stati pluripotenti è cambiata. Alcuni geni associati all'ipoblasto precoce, come GATA4 e GATA6, erano inibiti, mentre i geni legati alla pluripotenza, come SOX2 e NANOG, erano mantenuti o addirittura aumentati.

Per capire meglio le differenze nell'espressione genica, i ricercatori hanno condotto sequenziamento RNA sugli embrioni trattati e di controllo. Hanno scoperto che molti percorsi di segnalazione legati a FGF e ERK mostravano espressione alterata nelle cellule che mancavano dell'attività ERK. Questi cambiamenti indicavano che le cellule si erano spostate verso uno stato epiblasto più immaturo, simile a quello di fasi di sviluppo precedenti.

#Derivazione di Cellule Staminali Umane Naïve

Per testare la potenza delle cellule epiblasto dopo l'inibizione ERK, i ricercatori hanno tentato di derivare cellule staminali embrionali umane naïve (HESC) da embrioni trattati. Le hESC naïve sono simili all'epiblasto del blastocisti precoce e hanno la potenzialità di svilupparsi in vari tipi di cellule.

Dopo aver trattato blastocisti umane del Giorno 6, i ricercatori sono riusciti a derivare diverse linee di hESC naïve stabili sia dagli embrioni di controllo che da quelli trattati con l'inibitore ERK. Le cellule derivate da embrioni trattati con l'inibitore ERK esprimevano più marcatori associati alla pluripotenza naïve, confermando la loro potenzialità di svilupparsi in vari tipi di cellule nel corpo.

#Confronto tra Specie

I risultati di questo studio suggeriscono che il ruolo di FGF e ERK nel dirigere i destini delle cellule umane potrebbe essere un meccanismo conservato attraverso le diverse specie. Mentre ricerche precedenti hanno mostrato risposte varie in altri mammiferi quando si bloccano i percorsi legati alla formazione di ipoblasti ed epiblasti, la comprensione di come questi percorsi operano negli esseri umani aggiunge un nuovo livello di complessità.

Ulteriori ricerche sono necessarie per esplorare i ligandi specifici che attivano queste attività di segnalazione nell'embrione umano. Potrebbero esserci anche altri percorsi coinvolti, che potrebbero operare insieme alla segnalazione FGF nell'influenzare le decisioni sul destino cellulare durante le prime fasi dello sviluppo embrionale.

#Conclusione

In sintesi, la ricerca evidenzia il ruolo critico che i percorsi di segnalazione FGF e ERK svolgono nelle fasi iniziali dello sviluppo embrionale umano. Dimostrando che il FGF4 promuove la formazione degli ipoblasti mentre il segnale ERK mantiene l'equilibrio tra le cellule epiblasto e ipoblasto, lo studio offre preziose intuizioni sui processi di differenziazione cellulare precoci. La capacità di derivare cellule staminali umane naïve da embrioni trattati con inibitori ERK apre nuove strade per la ricerca sulla biologia delle cellule staminali e sullo sviluppo umano. Comprendere questi meccanismi è essenziale non solo per la biologia dello sviluppo, ma anche per potenziali applicazioni future nella medicina rigenerativa e nei trattamenti per la fertilità.