Progressi nello sviluppo di farmaci a base di anticorpi usando il machine learning

Gli anticorpi sono proteine fondamentali nel sistema immunitario del nostro corpo. Ci aiutano a proteggerci dalle malattie identificando e neutralizzando sostanze nocive come virus e batteri. Per questo ruolo importante, gli anticorpi vengono anche usati come trattamenti per varie malattie, comprese le infezioni virali e alcuni tipi di cancro. Ultimamente, il loro utilizzo in medicina è aumentato notevolmente.

#La sfida nello sviluppo di farmaci a base di anticorpi

Creare farmaci a base di anticorpi è un processo complesso e costoso. Può servire più di un miliardo di dollari e diversi anni di ricerca prima che un farmaco sia pronto per essere testato sui pazienti. Purtroppo, non c'è alcuna garanzia che un nuovo farmaco funzionerà, il che aumenta il rischio coinvolto nel processo.

Una fase importante nello sviluppo di questi farmaci si chiama ottimizzazione del candidato. Qui, gli scienziati prendono un candidato iniziale promettente e lo aggiustano per renderlo più sicuro ed efficace. Un obiettivo principale durante questa fase è aumentare quanto bene un Anticorpo può connettersi alla sua molecola target, nota come antigene.

Tradizionalmente, gli scienziati hanno usato un metodo chiamato Deep Mutational Scanning (DMS) per aiutare in questo processo. Il DMS comporta fare piccole modifiche, o Mutazioni, all'anticorpo nella parte che si lega all'antigene e testare come queste modifiche influenzano il legame. Se una mutazione migliora il legame, viene considerata più importante nella progettazione di futuri test sugli anticorpi.

Anche se il DMS ha avuto successo nel migliorare gli anticorpi, aggiunge tempo e costi alla ricerca. Può limitare la gamma di mutazioni che gli scienziati possono esplorare. Per superare questi problemi, sono state sviluppate nuove tecniche usando il Machine Learning (ML).

#Nuovi approcci usando il Machine Learning

Un approccio prevede l'addestramento di un tipo di modello di ML chiamato Large Language Model (LLM). Questo modello può suggerire mutazioni probabili che potrebbero migliorare il legame. I ricercatori hanno scoperto che una parte significativa di queste mutazioni suggerite ha effettivamente migliorato il legame, a seconda dell'anticorpo originale e dell'antigene che mira. Tuttavia, prima di testare più mutazioni insieme, i ricercatori dovevano comunque confermare l'efficacia delle migliori singole mutazioni.

Un altro studio si è concentrato sul fare diverse mutazioni contemporaneamente per un anticorpo specifico chiamato Trastuzumab, che mira a una proteina legata a certi tumori al seno. Usando strumenti computazionali, i ricercatori potevano creare progetti che portavano a librerie di anticorpi con migliori capacità di legame. Mentre alcuni progetti tornavano semplicemente al tipo di sequenza originale, altri mostrano nuove possibilità significative.

Il ML ha anche aiutato a migliorare altri elementi dello sviluppo degli anticorpi. Un modello ha ottimizzato la capacità degli anticorpi di essere accettati dal corpo umano. Questo è importante perché il corpo potrebbe rifiutare proteine estranee, rendendole inefficaci come trattamenti. Tuttavia, come i metodi precedenti, anche questo doveva essere testato per confermare che funzionasse come previsto.

#Costruzione di librerie di anticorpi con il Machine Learning

I ricercatori hanno proposto metodi per generare librerie di anticorpi che potrebbero funzionare contro target specifici. Queste librerie contengono molti progetti di anticorpi diversi, aumentando la possibilità di trovare un legante ad alta affinità. Uno studio ha usato il ML per generare un grande dataset di potenziali mutazioni di anticorpi. Conteneva centinaia di migliaia di diverse sequenze di anticorpi.

Per evitare di ripetere lavori già svolti da altri, hanno confrontato il loro nuovo dataset con quelli esistenti, analizzando i tipi di mutazioni che erano efficaci. Analizzando e testando diversi sistemi di ML, i ricercatori miravano a categorizzare gli anticorpi in base alla loro forza di legame e scoprire nuovi varianti efficaci.

Alcune ricerche hanno dimostrato che usare meno punti dati durante l'addestramento non danneggia significativamente la capacità dei sistemi di ML di prevedere l'affinità di legame. Questo è particolarmente utile quando i dati sperimentali sono limitati o costosi da ottenere. I ricercatori hanno trovato che un modello di ML specifico chiamato Convolutional Neural Network (CNN) funzionava bene con dataset più piccoli, rendendolo una buona opzione per l'uso pratico nei laboratori.

#Generazione di librerie di anticorpi

Per esplorare le potenzialità del ML nello sviluppo di anticorpi, i ricercatori hanno creato una varietà di metodi computazionali per progettare nuove librerie. Questi metodi miravano a generare candidati diversi ed efficaci senza fare affidamento solo sui dati sperimentali precedenti. I test iniziali hanno indicato che molti anticorpi prodotti usando questi metodi erano probabili leganti efficaci per il loro target.

Diverse approcci computazionali hanno prodotto risultati variabili. Per esempio, alcuni metodi hanno prodotto una percentuale alta di sequenze di anticorpi previste per legarsi bene. In generale, i ricercatori hanno trovato che le librerie progettate computazionalmente potevano funzionare in modo simile ai metodi tradizionali che coinvolgono ampie attività di laboratorio e test.

Usando un dataset di anticorpi Trastuzumab, i ricercatori hanno dimostrato che molti metodi diversi potevano produrre anticorpi che coprivano una vasta gamma di possibilità di sequenza. Questo approccio porta nuovi progetti che potrebbero non essere stati considerati con metodi più tradizionali, aumentando le possibilità di trovare nuovi trattamenti di successo.

#Apprendimento e perfezionamento continui

Uno degli aspetti entusiasmanti di integrare il ML nello sviluppo di anticorpi è la possibilità di migliorare continuamente i risultati. Raccolta iterativa di nuovi dati sperimentali e riaddestramento dei modelli di ML permettono ai ricercatori di migliorare ulteriormente la libreria di anticorpi. Questo processo consente loro di raffinare continuamente le loro previsioni e progetti.

Attraverso simulazioni, hanno dimostrato che anche partendo da un numero ridotto di sequenze testate, le arricchimenti potevano crescere significativamente con ogni ciclo di sperimentazione. Le simulazioni indicavano che era possibile sviluppare librerie di anticorpi che non solo avevano alta affinità, ma anche una sequenza diversificata, portando a un'esplorazione più ricca di potenziali candidati.

#Applicazioni pratiche e direzioni future

La combinazione di ML e sviluppo di anticorpi offre percorsi promettenti per la ricerca futura. Man mano che i ricercatori continuano a perfezionare i loro modelli e approcci, si aspettano di ottenere risultati ancora migliori nella scoperta e ottimizzazione di anticorpi terapeutici.

La ricerca ha sottolineato l'importanza di creare un grande dataset disponibile pubblicamente da utilizzare come riferimento per futuri studi. Avere più dati aiuta a migliorare l'accuratezza dei modelli di ML, fornendo migliori previsioni per nuovi progetti di anticorpi.

Convalidazioni sperimentali sono in corso, e si profilano possibilità entusiasmanti per migliorare le terapie anticorpali. Più i ricercatori apprendono sull'uso di metodi computazionali insieme al lavoro di laboratorio tradizionale, più sono pronti ad affrontare sfide complesse nello sviluppo di farmaci.

I ricercatori credono che, con i continui avanzamenti nel ML e la loro integrazione nel processo di progettazione dei farmaci, lo sviluppo di nuove terapie possa diventare più efficiente, meno costoso e ampiamente applicabile in vari campi della medicina.

#Conclusione

Gli anticorpi sono cruciali per la nostra difesa immunitaria e stanno diventando sempre più importanti nei trattamenti medici. Il processo di sviluppo di farmaci a base di anticorpi efficaci può essere lungo e costoso, ma l'integrazione di tecniche computazionali moderne come il Machine Learning promette di semplificare e migliorare questo processo.

Sfruttando grandi dataset e vari metodi computazionali, i ricercatori possono progettare librerie di anticorpi diverse che promettono di trattare le malattie in modo più efficace. Grazie all'apprendimento continuo e al perfezionamento, le possibilità di scoprire anticorpi ad alta affinità migliorano notevolmente. Mentre i ricercatori continuano a esplorare queste tecniche, il futuro sembra luminoso per lo sviluppo di terapie mediche innovative che utilizzano anticorpi.