Impatto delle CNV sulla BAV a Insorgenza Precoce

I Varianti del numero di copie (CNV) sono cambiamenti nel numero di copie di sezioni specifiche del DNA e possono avere un ruolo in diverse malattie umane. I CNV grandi, in particolare, sono stati collegati a ritardi nello sviluppo e malformazioni congenite. Gli studi mostrano che la gravità di queste condizioni può essere legata al numero di CNV rari che una persona porta. Questo indica che i CNV grandi e rari possono avere effetti significativi sulla salute.

La malattia cardiaca congenita (CHD) è un'area in cui i CNV si sono dimostrati importanti. Circa 8,2 ogni 1.000 neonati in tutto il mondo hanno CHD. I CNV sono collegati a entrambi i tipi di CHD: sindromici (quando accompagnati da altri problemi fisici) e non sindromici (quando la condizione cardiaca è il problema principale). In certi sindromi, i CNV come le delezioni o duplicazioni nei cromosomi hanno dimostrato di causare difetti cardiaci. In generale, i CNV sono presenti in circa il 10% dei casi di CHD e fino al 25% quando sono presenti altre caratteristiche sindromiche. Alcuni geni noti per causare CHD quando mutati, come GATA4 e TBX1, possono anche essere influenzati dai CNV.

La Valvola aortica bicuspide (BAV) è il tipo più comune di difetto cardiaco presente alla nascita. Si verifica in circa lo 0,5-2% della popolazione. Il BAV può portare a problemi come il restringimento della valvola aortica e l’ingrandimento dell’aorta. Le famiglie con una storia di BAV spesso vedono tassi più elevati della condizione, indicando che può essere ereditaria. Il BAV può verificarsi da solo o come parte di una sindrome, il che significa che può apparire insieme ad altri problemi di salute. Alcuni geni, come GATA4, GATA6 e NOTCH1, sono noti per essere coinvolti nei casi familiari di BAV. L'espressione del BAV può variare ampiamente, con alcuni casi trovati inaspettatamente negli adulti più anziani, mentre altri presentano seri problemi nei neonati o nei bambini piccoli.

#Ipotesi dello studio

Crediamo che i CNV grandi e rari contribuiscano a complicazioni precoci nel BAV. Pensiamo che chi ha un inizio precoce del BAV avrà più CNV rari rispetto a quelli diagnosticati più tardi nella vita o a controlli della popolazione normale. Trovare nuovi CNV può offrire importanti informazioni sui fattori genetici del BAV e potrebbe aiutare a determinare i rischi per gli individui in base ai loro specifici CNV.

#Materiali e Metodi

La ricerca ha seguito linee guida etiche rigorose ed è stata approvata da un comitato pertinente. In totale, 272 partecipanti di origine europea con BAV a insorgenza precoce sono stati arruolati. L'insorgenza precoce è definita come avere sintomi di BAV prima dei 30 anni. I sintomi includevano la necessità di un intervento chirurgico aortico, problemi gravi alla valvola aortica o trattamento per condizioni correlate. I partecipanti con sindromi genetiche note non sono stati inclusi. In totale, lo studio ha coinvolto 544 individui provenienti da 293 famiglie.

Per analizzare i CNV, sono state utilizzate diverse tecniche e algoritmi sui dati genetici. Sono stati effettuati controlli di qualità per garantire l'affidabilità dei dati, e solo i risultati di CNV più affidabili sono stati inclusi nelle analisi successive. Sono stati effettuati confronti con individui più anziani che avevano BAV selezionati da un altro gruppo.

#Risultati sui gruppi di casi

Lo studio ha raccolto informazioni dettagliate sulla salute tramite cartelle cliniche. L'analisi dei dati ha mostrato tassi simili di CNV grandi e rari tra i diversi gruppi. Tuttavia, quelli con BAV a insorgenza precoce avevano più tipi specifici di CNV collegati a geni dello sviluppo cardiaco.

In totale, sono state identificate 34 regioni di CNV grandi che influenzano geni codificanti proteine in quelli con BAV a insorgenza precoce. Alcune di queste regioni sono state trovate più frequentemente nei casi a insorgenza precoce rispetto ai controlli. Geni specifici come PCP4 e DSCAM sono stati evidenziati tra questi CNV. Alcune grandi duplicazioni genetiche collegate a sindromi note sono state anche più comuni nei casi di BAV a insorgenza precoce.

L'analisi ha indicato che, mentre il carico complessivo di CNV di geni grandi e rari non era molto diverso tra i gruppi, i CNV specifici noti per causare BAV erano significativamente più presenti nei casi a insorgenza precoce.

#Indagine su CNV aggiuntivi

Un ulteriore esame ha rivelato altri CNV che influenzano geni noti per essere coinvolti nello sviluppo cardiaco. Molti di questi CNV erano arricchiti nei partecipanti con BAV a insorgenza precoce. Lo studio ha anche esaminato un altro dataset di pazienti BAV più anziani per controllare se i CNV simili erano presenti. È interessante notare che alcune grandi duplicazioni genetiche sono state trovate comuni anche in questo gruppo più anziano.

Nelle famiglie con BAV a insorgenza precoce, è stata osservata attentamente la presenza di CNV specifici come quelli che coinvolgono GATA4 e DSCAM. Questi CNV erano spesso collegati a casi di gravi problemi valvolari o altre condizioni cardiache.

#Implicazioni cliniche

Lo studio evidenzia che circa il 10% degli individui con BAV a insorgenza precoce porta CNV grandi, rari e probabilmente dannosi che influenzano geni noti per il loro ruolo nello sviluppo cardiaco. I risultati supportano l'idea che questi CNV giochino un ruolo maggiore nel causare BAV rispetto ai singoli geni mutati.

I CNV nella famiglia di geni GATA, in particolare GATA4, sono stati collegati a diversi difetti cardiaci. Anche se le mutazioni in questi geni sono critiche per la formazione del cuore, alcune varianti possono mostrare bassi livelli di malattia. Questo significa che non tutti i portatori di questi CNV mostreranno sintomi o avranno familiari con problemi cardiaci.

Pattern simili sono stati osservati con DSCAM, suggerendo che CNV rari potrebbero svolgere un ruolo in alcuni casi di BAV non sindromico. È interessante notare che alcuni grandi CNV erano significativamente più comuni nel gruppo a insorgenza precoce rispetto al gruppo più anziano. Questo suggerisce che tali CNV potrebbero portare a una progressione più rapida della malattia o a complicazioni più gravi.

#Conclusione

In generale, questo studio offre uno sguardo più ravvicinato al panorama genetico del BAV a insorgenza precoce, rivelando che CNV grandi e rari sono presenti in molti casi. La ricerca suggerisce che questi CNV potrebbero aiutare a prevedere chi potrebbe sperimentare complicazioni precoci e a guidare le decisioni cliniche. Questa conoscenza può anche fornire una base per studi futuri mirati a comprendere meglio la genetica delle condizioni cardiache e i fattori di rischio individuali.