Combinare gli inibitori NAMPT e PARP per il trattamento del cancro ovarico

Il cancro ovarico è un problema di salute significativo, essendo il secondo tipo di cancro più comune che colpisce il sistema riproduttivo femminile nel Regno Unito. Inoltre, è la principale causa di morti per cancro tra le donne con tumori ginecologici. La forma più comune di questo cancro è chiamata carcinoma sieroso di alto grado (HGSC), che spesso include cambiamenti genetici, in particolare nei geni BRCA1 e BRCA2. Questi cambiamenti portano a un problema con un processo naturale di riparazione del DNA noto come ricombinazione omologa.

#Trattamento con Inibitori di PARP

La ricerca ha dimostrato che i tumori colpiti da questi cambiamenti genetici sono spesso molto reattivi ai trattamenti noti come inibitori di PARP, come l'olaropib. Questi trattamenti vengono utilizzati sia all'inizio della terapia che quando il cancro ritorna. C'è una crescente convinzione che anche i pazienti senza questi specifici cambiamenti genetici possano beneficiare degli stessi trattamenti. Nonostante l'efficacia degli inibitori di PARP, molti pazienti sperimentano un ritorno del cancro entro tre anni dall'inizio del trattamento. Questa realtà sottolinea l'importanza di creare terapie che lavorino insieme agli inibitori di PARP per superare la resistenza al trattamento.

#Ruolo di NAD+ e NAMPT

Il modo in cui le cellule riparano il DNA coinvolge vari processi regolati da enzimi come PARP. Questi enzimi utilizzano una molecola chiamata NAD+ come parte della loro funzione. La maggior parte del NAD+ nelle cellule proviene da un percorso che lo ricicla, con un enzima chiave chiamato NAMPT che gioca un ruolo cruciale. NAMPT trasforma un'altra molecola, la nicotinamide, in una forma chiamata mononucleotide di nicotinamide (NMN), che viene poi utilizzata per creare NAD+. Data la connessione tra NAD+ e l'attività di PARP, i ricercatori stanno esaminando se l'uso di farmaci che inibiscono NAMPT (inibitori di NAMPT) insieme agli inibitori di PARP possa migliorare i risultati del trattamento per il cancro.

Studi preliminari hanno mostrato che combinare questi due tipi di farmaci è stato efficace nel trattare altri tumori. Tuttavia, gli inibitori di NAMPT hanno affrontato sfide nelle sperimentazioni cliniche, principalmente a causa degli effetti collaterali. Questa situazione sottolinea la necessità di trovare indicatori affidabili che possano prevedere quali pazienti potrebbero trarre beneficio da questi trattamenti, riducendo al contempo le possibilità di effetti avversi. Attualmente, solo la perdita di BRCA1 o BRCA2 è stata suggerita come potenziale predittore della risposta al trattamento.

#Percorso RAS/PI3K e Cancro Ovarico

In uno studio recente, i ricercatori hanno esaminato l'impatto dei cambiamenti genetici in percorsi specifici, noti come vie di segnalazione RAS e PI3K, in pazienti che ricevevano un tipo di inibitore di PARP chiamato rucaparib. È emerso che i pazienti con alterazioni in queste vie avevano risultati peggiori rispetto agli altri. Queste vie sono spesso mutate in un gran numero di casi di HGSC e altri tipi di cancro ovarico, il che evidenzia la necessità di nuove strategie di trattamento che potrebbero beneficiare questi pazienti.

I tumori che hanno una segnalazione attiva di RAS/PI3K tendono a crescere in modo incontrollato e necessitano di molta energia. Questo aumento della richiesta energetica porta a una maggiore domanda di NAD+ per tenere il passo con la crescita cellulare. È interessante notare che gli studi mostrano che le cellule tumorali con KRAS mutato tendono ad avere livelli più bassi di NAD+, indicando un bisogno crescente di questa risorsa. L'interazione tra la segnalazione RAS/PI3K e il metabolismo di NAD+ sta diventando più chiara, rivelando che le cellule con queste mutazioni sono più vulnerabili agli inibitori di NAMPT, che potrebbero essere utilizzati in combinazione con gli inibitori di PARP per risultati migliori.

#Risultati dello Studio

In laboratorio, gli scienziati hanno testato una combinazione di un inibitore di PARP e un inibitore di NAMPT utilizzando diverse linee cellulari di cancro ovarico. I risultati hanno mostrato che le cellule con mutazioni RAS/PI3K erano sensibili all'inibitore di NAMPT FK866 e rispondevano bene quando trattate con entrambi FK866 e l'inibitore di PARP olaparib. Questi risultati hanno confermato che il trattamento combinato aveva un effetto significativo su vari modelli tumorali, in particolare quelli con specifici cambiamenti genetici.

Quando gli scienziati hanno esaminato gli effetti dell'inibitore di NAMPT FK866 su diverse linee cellulari di cancro ovarico, hanno notato che le cellule con mutazioni KRAS erano più reattive al trattamento. La ricerca ha indicato che le cellule portatrici di queste mutazioni richiedevano dosi più basse dell'inibitore di NAMPT per ridurre significativamente i loro livelli di NAD+ e ATP, portando alla morte cellulare.

Per comprendere meglio come funziona questo trattamento, i ricercatori hanno studiato come FK866 influisce sui livelli di NAD+. Hanno scoperto che quando le cellule erano trattate con FK866, le linee cellulari più sensibili mostravano una significativa diminuzione dei livelli di NAD+ rispetto a quelle meno sensibili. Questa riduzione di NAD+ era legata a quanto le cellule fossero sensibili all'inibitore di NAMPT. Ulteriori analisi hanno mostrato che oltre a ridurre i livelli di NAD+, il trattamento con FK866 ha anche abbassato i livelli di ATP, che è essenziale per l'energia cellulare.

#Terapia Combinata in Modelli 3D

I ricercatori hanno quindi esaminato gli effetti della combinazione di FK866 con inibitori di PARP in modelli tridimensionali (3D) di crescita cellulare, che sono più vicini a come si sviluppano i tumori nel corpo. Hanno osservato che nelle linee cellulari mutanti, la combinazione di entrambi i farmaci migliorava le risposte al trattamento. Questo non è stato il caso nelle linee cellulari senza queste mutazioni. La risposta migliorata è stata vista anche quando hanno analizzato il numero di cellule che subivano apoptosi, o morte cellulare programmata, misurando specifici marcatori.

Inoltre, il trattamento combinato ha impattato l'equilibrio di alcuni aspetti cellulari, indicando una perdita di funzione mitocondriale, che è cruciale per la sopravvivenza cellulare. L'esaurimento di NAD+ e ATP ha portato a un aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) in queste cellule. Questo accumulo di ROS può danneggiare le cellule ed è un altro modo in cui la combinazione di trattamenti può indurre la morte cellulare.

#Impatti sul Danno al DNA e sul Ciclo Cellulare

La combinazione di FK866 e olaparib è stata anche trovata per causare un aumento del danno al DNA, come evidenziato da marcatori che indicano che i processi di riparazione del DNA erano sopraffatti. Inoltre, lo studio ha notato che questa combinazione ha influenzato il ciclo cellulare, causando in particolare un maggior numero di cellule bloccate in una fase in cui si preparano a dividersi, nota come G2/M. Questi effetti erano più pronunciati nelle cellule con mutazioni RAS/PI3K.

Nei modelli animali, è stata testata l'efficacia della combinazione di FK866 con l'inibitore di PARP olaparib. I topi che ricevevano questa combinazione mostrano un peso tumorale inferiore rispetto a quelli che ricevevano trattamenti singoli. Inoltre, la combinazione ha anche migliorato la sopravvivenza complessiva, indicando che aveva il potenziale per essere una strategia di trattamento efficace per i pazienti con gli stessi profili genetici.

#Direzioni Future

In generale, questa ricerca ha messo in evidenza il potenziale di combinare gli inibitori di NAMPT con gli inibitori di PARP per migliorare le risposte al trattamento nel cancro ovarico, specialmente nei pazienti con specifiche mutazioni genetiche. Studi futuri potrebbero esplorare altri modi per mirare ai percorsi coinvolti nella produzione di NAD+, offrendo nuove potenziali terapie per i pazienti oncologici che affrontano sfide con le terapie attuali. Comprendendo la relazione tra queste mutazioni e le risposte ai trattamenti, i medici potrebbero essere in grado di fornire cure più personalizzate ed efficaci per i pazienti affetti da cancro ovarico.