Il Ruolo di Atg14 nella Fertilità Femminile
La ricerca evidenzia l'importanza di Atg14 nel trasporto embrionale e nella funzione uterina.
Ramakrishna Kommagnani, P. POPLI, A. K. Oestreich, V. K. MAURYA, M. N. ROWEN, R. Masand, M. Holtzman, Y. Zhang, J. P Lydon, P. Shizuo Akira, K. Moley
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Indice
La gravidanza è un processo complesso che coinvolge molti passaggi, tutti devono avvenire nell'ordine giusto per un esito positivo. Una parte cruciale di questo processo si svolge nel tratto riproduttivo femminile (FRT). All'inizio, un ovario rilascia un ovulo maturo, che poi viaggia verso la tuba di Falloppio. Nella tuba, l'ovulo può incontrare lo sperma, portando alla formazione di uno zigote. Questo zigote poi subisce una serie di divisioni per diventare una morula mentre si sposta verso l'Utero. Un trasporto riuscito dell'embrione dalla tuba all'utero, insieme al corretto sviluppo sia dell'embrione che dell'utero, è essenziale per l'impianto dell'embrione.
Se qualcosa va storto in questa fase iniziale, può influenzare negativamente l'esito della gravidanza. La ricerca ha dimostrato che eventuali problemi con il trasporto degli Embrioni all'interno della tuba possono portare a un fallimento della gravidanza negli animali, indicando che questo trasporto è vitale per la fertilità. Nonostante l'importanza di questo processo sia nota, ci sono ancora molte domande senza risposta su come funzioni.
Il Ruolo dell'Autofagia
Uno dei processi cellulari che aiutano a mantenere la salute si chiama autofagia. Questo processo è presente in tutti gli organismi viventi, dai lieviti agli esseri umani. Aiuta a riciclare parti danneggiate delle cellule e fornisce energia scomponendo proteine e organelli di lunga durata.
L'autofagia di solito si attiva quando le cellule percepiscono determinati nutrienti. I ricercatori hanno identificato molti geni coinvolti in questo processo, che sono cruciali per il corretto funzionamento dell'autofagia. Alcuni di questi geni si trovano sia negli organismi semplici che in quelli più complessi, compresi gli esseri umani. Un gene importante legato all'autofagia è l'Atg14. Questo gene fa parte di un complesso che gioca un ruolo cruciale nell'inizio dell'autofagia.
Studi recenti hanno iniziato a esaminare come l'autofagia influisce sul tratto riproduttivo femminile. Per esempio, quando alcuni geni dell'autofagia sono stati disattivati nei topi, hanno portato a problemi con la funzione ovarica e la produzione di ormoni. Altri studi hanno mostrato che varie proteine legate all'autofagia sono importanti per la salute dell'endometrio, che è il rivestimento dell'utero. Tuttavia, fino a poco tempo fa, le funzioni specifiche di Atg14 nella tuba non erano chiare.
Atg14 e la Sua Importanza
Nella ricerca recente, gli scienziati hanno scoperto che Atg14 ha un ruolo significativo nella funzione della tuba. Quando Atg14 è stato rimosso dalla tuba, la struttura della tuba è diventata danneggiata, portando a problemi nel trasporto degli embrioni nell'utero. Questa ricerca ha rivelato che Atg14 aiuta a mantenere la salute della tuba, fondamentale per una gravidanza riuscita.
Studi sugli Animali
Per saperne di più sul ruolo di Atg14, gli scienziati hanno condotto studi usando topi. Hanno fatto attenzione a seguire linee guida etiche quando lavoravano con gli animali. Sono stati creati modelli specifici di topi in cui Atg14 è stato eliminato in modo mirato. I ricercatori hanno osservato come questi topi si confrontavano con topi normali in termini di fertilità.
Gli studi hanno trovato che le femmine di topo senza Atg14 non avevano prole, mentre i topi di controllo avevano in media sette-otto cuccioli ogni mese. Questa netta differenza ha indicato che Atg14 è fondamentale per la fertilità femminile, anche quando la funzione ovarica sembra normale.
Funzione Uterina
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato se l'infertilità vista nei topi privi di Atg14 fosse dovuta a problemi nell'utero. Hanno osservato embrioni durante le prime fasi di gravidanza e hanno scoperto che gli uteri di questi topi non mostravano segni di attacco dell'embrione. Al contrario, i topi di controllo avevano embrioni sani che si attaccavano alle pareti uterine.
Inoltre, quando i ricercatori hanno trattato gli uteri dei topi privi di Atg14 e di controllo con ormoni, i topi di controllo hanno mostrato una risposta corretta con crescita cellulare e proliferazione. Tuttavia, i topi privi di Atg14 non hanno mostrato la stessa reazione, indicando che Atg14 è essenziale affinché l'utero diventi ricettivo agli embrioni.
Funzione della Tuba
Lo studio è andato oltre per capire come la rimozione di Atg14 influisse sul trasporto degli embrioni. Per indagare questo, i ricercatori hanno sciacquato gli embrioni fuori dagli uteri e dalle tube dei topi. Hanno trovato che quasi tutti gli embrioni nei topi di controllo erano stati trasportati con successo all'utero, mentre pochissimi embrioni potevano essere recuperati dagli uteri dei topi privi di Atg14. Esaminando le tube di questi topi, hanno notato che un numero significativo di embrioni era trattenuto lì, suggerendo che gli embrioni erano bloccati e incapaci di muoversi verso l'utero.
Cambiamenti Strutturali nella Tuba
Esaminando le tube dei topi privi di Atg14, i ricercatori hanno trovato cambiamenti strutturali significativi. Le cellule che rivestono la tuba avevano caratteristiche insolite come cambiamenti di dimensione e forma, oltre a segni di danno cellulare. Questi cambiamenti hanno probabilmente contribuito al movimento compromesso degli embrioni attraverso la tuba.
Per comprendere meglio la struttura cellulare, è stata utilizzata la microscopia elettronica per visualizzare il tessuto con una risoluzione molto più alta. I ricercatori hanno osservato che i mitocondri, che forniscono energia alle cellule, erano alterati nelle tube dei topi privi di Atg14. Questo potrebbe portare a livelli di energia scadenti nelle cellule, spiegando ulteriormente i problemi con il trasporto degli embrioni.
Ciglia e Trasporto
La tuba è rivestita da cellule specializzate, comprese le cellule ciliate che aiutano a muovere l'ovulo o l'embrione. Gli scienziati hanno indagato se la perdita di Atg14 influenzasse il numero e la funzione di queste cellule ciliate. Sorprendentemente, anche se ci sono stati cambiamenti nella tuba, la perdita di Atg14 in queste cellule ciliate non sembrava influenzare la fertilità allo stesso modo. Questo suggerisce che ci sono altri meccanismi in gioco riguardo a come gli embrioni vengono trasportati all'interno della tuba.
Pyroptosi e Infiammazione
Un'altra scoperta dello studio si è concentrata su un processo chiamato pyroptosi, che è un tipo di morte cellulare programmata che può innescare infiammazione. I ricercatori hanno osservato che quando Atg14 è stato rimosso, segni di pyroptosi erano evidenti nelle tube. L'attivazione di questo processo potrebbe contribuire all'ambiente infiammatorio nella tuba, rendendo più complicato il trasporto degli embrioni.
Per confermare questo, i ricercatori hanno indotto la pyroptosi in altri topi e hanno scoperto che causava un numero significativo di embrioni bloccati nella tuba. Questo ha indicato che controllare la pyroptosi è essenziale per garantire che gli embrioni possano muoversi in modo efficiente dalla tuba all'utero.
Conclusione
In generale, questa ricerca getta luce su quanto sia importante Atg14 per mantenere una funzione riproduttiva sana nelle femmine. Sottolinea i ruoli di Atg14 nella tuba come necessari per un trasporto fluido degli embrioni e per consentire all'utero di prepararsi all'impianto. Lo studio evidenzia anche l'equilibrio delicato richiesto all'interno del sistema riproduttivo e illustra come le interruzioni di questo equilibrio possano portare a sfide con la fertilità.
Comprendere questi meccanismi può informare studi e trattamenti futuri legati alla salute riproduttiva e aiutare ad affrontare problemi che contribuiscono all'infertilità. Con il progredire della ricerca, potrebbero arrivare a miglioramenti che migliorano gli esiti per le donne che affrontano difficoltà nel concepire.
Titolo: The autophagy protein, ATG14 safeguards against unscheduled pyroptosis activation to enable embryo transport during early pregnancy
Estratto: Recurrent pregnancy loss (RPL), characterized by two or more failed clinical pregnancies, poses a significant challenge to reproductive health. In addition to embryo quality and endometrial function, proper oviduct function is also essential for successful pregnancy establishment. Therefore, structural abnormalities or inflammation resulting from infection in the oviduct may impede the transport of embryos to the endometrium, thereby increasing the risk of miscarriage. However, our understanding of the biological processes that preserve the oviductal cellular structure and functional integrity is limited. Here, we report that autophagy-related protein ATG14 plays a crucial role in maintaining the cellular integrity of the oviduct by controlling inflammatory responses, thereby supporting efficient embryo transport. Specifically, the conditional depletion of the autophagy-related gene, Atg14 in the oviduct causes severe structural abnormalities compromising its cellular integrity leading to the abnormal retention of embryos. Interestingly, the selective loss of Atg14 in oviduct ciliary epithelial cells did not impact female fertility, highlighting the specificity of ATG14 function in distinct cell types within the oviduct. Mechanistically, loss of Atg14 triggered unscheduled pyroptosis via altering the mitochondrial integrity leading to inappropriate embryo retention and impeded embryo transport in the oviduct. Finally, pharmacological activation of pyroptosis in pregnant mice phenocopied the genetically induced defect and caused impairment in embryo transport. Together, we found that ATG14 safeguards against unscheduled pyroptosis activation to enable embryo transport from the oviduct to uterus for the successful implantation. Of clinical significance, these findings provide possible insights into the underlying mechanism(s) of early pregnancy loss and might aid in developing novel prevention strategies using autophagy modulators.
Autori: Ramakrishna Kommagnani, P. POPLI, A. K. Oestreich, V. K. MAURYA, M. N. ROWEN, R. Masand, M. Holtzman, Y. Zhang, J. P Lydon, P. Shizuo Akira, K. Moley
Ultimo aggiornamento: 2024-10-26 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585812
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585812.full.pdf
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