Investigare l'ipertrascrizione nel cancro: nuove scoperte

Le cellule nei nostri corpi hanno bisogno di creare molecole di RNA per produrre proteine e gestire diverse funzioni. Questo processo si chiama Trascrizione. Quando le cellule crescono e si dividono, spesso aumentano la quantità di trascrizione che fanno, a volte chiamata ipertrascrizione. Questo fenomeno è stato ampiamente studiato nel contesto del cancro, dove le cellule crescono in modo incontrollato.

Un gene ben noto coinvolto in questo processo è il cMyc. Si pensa che aumenti i livelli di trascrizione in molti geni nei mammiferi. Le cellule tumorali mostrano spesso questa ipertrascrizione, che potrebbe avvenire perché certi meccanismi che di solito tengono la trascrizione sotto controllo vengono persi. Ad esempio, proteine che aiutano a regolare la trascrizione, come la topoisomerasi I, potrebbero non funzionare correttamente nel cancro.

#Sfide attuali nel misurare l'ipertrascrizione

I ricercatori hanno cercato di capire l'ipertrascrizione nel cancro misurando i livelli di RNA. Tuttavia, collegare i livelli di RNA al DNA da cui provengono può essere difficile. Molti studi usano il sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) per stimare quanto RNA particolare venga prodotto, ma ci sono problemi a causa delle diverse durate di vita delle molecole di RNA e della difficoltà di rilevare trascritti a bassa intensità, come quelli per alcuni fattori di trascrizione che sono importanti nello sviluppo e spesso mal regolati nel cancro.

La maggior parte dei metodi attuali per studiare l'ipertrascrizione si basa su RNA di alta qualità da campioni freschi. Sfortunatamente, molti campioni di cancro sono conservati in modo da danneggiare l'RNA e renderlo difficile da analizzare. Questa preservazione spesso comporta il fissaggio del tessuto in formaldeide, che può creare legami tra proteine e acidi nucleici, portando a ulteriori complicazioni.

#Un nuovo approccio: FFPE-CUTAC

Per superare alcuni di questi problemi, è stato sviluppato un nuovo metodo chiamato FFPE-CUTAC. Questo metodo sfrutta il processo di fissazione in formalina per creare un quadro chiaro della macchinaria di trascrizione in azione. Invece di basarsi solo sui livelli di RNA, i ricercatori possono mappare direttamente dove sta avvenendo la trascrizione nel DNA.

Questa tecnica profila la macchinaria proteica responsabile della trascrizione, nota come RNA Polimerasi II (RNAPII). Modificando le procedure esistenti, i ricercatori possono studiare in modo efficiente le aree aperte di cromatina nei tessuti fissati in formalina. Questo permette di identificare le regioni in cui la trascrizione è attivamente in corso, anche in campioni difficili da analizzare con metodi standard.

#Risultati dai tumori cerebrali dei topi

Negli studi sui tumori cerebrali dei topi usando FFPE-CUTAC, i ricercatori hanno scoperto che alcuni elementi regolatori genici coinvolti nella trascrizione erano spesso sovraregolati, o più attivi, nei tumori rispetto ai tessuti normali. Ad esempio, tra i vari tipi di tumori cerebrali guidati da diverse mutazioni genetiche, i ricercatori hanno osservato che alcune regioni regolatorie erano molto più attive di altre.

La sovraregolazione della trascrizione variava significativamente tra i diversi tumori, suggerendo che le cellule tumorali possono avere modelli diversi di attività trascrizionale anche quando provengono da contesti genetici simili. Inoltre, i ricercatori hanno notato che anche quando c'erano meno cellule tumorali presenti in un campione, si potevano comunque osservare alti livelli di trascrizione, indicando che l'attività della macchinaria di trascrizione può essere elevata anche in aree meno ricche di tumori.

#Esaminare i tumori umani

Per vedere se questi risultati si applicavano ai tumori umani, i ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto provenienti da vari tipi di tumori umani insieme a tessuti normali adiacenti. Applicando FFPE-CUTAC, hanno identificato numerose regioni di ipertrascrizione comuni a diversi tipi di cancro. Questo era particolarmente evidente nei campioni di tumori al seno e colon, dove molte delle regioni ipertrascritte sono state trovate sul cromosoma 17.

Questo cromosoma è stato associato a geni cancerogeni importanti, come HER2, che è spesso amplificato nei tumori al seno aggressivi. La sovrapposizione dell'ipertrascrizione con geni noti legati al cancro suggerisce che questi cambiamenti nella trascrizione possano giocare un ruolo nella progressione della malattia.

#Variabilità tra i tumori

Non tutti i tumori hanno mostrato gli stessi livelli di ipertrascrizione. Ad esempio, esaminando vari tumori al fegato, i ricercatori hanno trovato differenze significative nell'attività della macchinaria di trascrizione tra tumori di diversi pazienti. Questo indica che anche all'interno dello stesso tipo di cancro, ci possono essere una vasta gamma di risposte trascrizionali che potrebbero influenzare il comportamento e la risposta ai trattamenti dei tumori.

#Approfondimenti sui geni istonici

Lo studio ha anche messo in evidenza l'ipertrascrizione nei geni istonici, che sono cruciali per l'imballaggio del DNA nelle cellule. Esaminando questi geni, i ricercatori hanno potuto comprendere meglio come sono regolati la divisione e la crescita cellulare nel cancro. L'aumento della trascrizione di questi geni istonici è in linea con l'idea che i tumori si stiano dividendo rapidamente e necessitino di più istoni per imballare la loro crescente quantità di DNA.

#Identificare i legami con la progressione del cancro

I ricercatori hanno esaminato più a fondo le regioni ipertrascritte sul cromosoma 17 per valutare se fossero collegate a noti fattori di squilibrio del cancro. Hanno scoperto che molte delle regioni con alta attività trascrizionale nei tumori corrispondevano a geni spesso coinvolti nel cancro. Questo legame fornisce preziose intuizioni su come alcuni tumori potrebbero evolversi e rispondere alle terapie.

#Potenziale per la medicina personalizzata

La capacità di mappare l'ipertrascrizione nei tumori utilizzando FFPE-CUTAC offre una promettente via per la medicina personalizzata. Comprendere il paesaggio trascrizionale specifico del tumore di un individuo potrebbe aiutare a personalizzare i trattamenti per renderli più efficaci. Identificando i percorsi attivi nei tumori dei pazienti, i medici potrebbero implementare terapie più precise che mirano alla biologia sottostante del cancro.

#Sfide per il futuro

Sebbene FFPE-CUTAC mostri un grande potenziale, ci sono ancora alcune limitazioni. Il metodo richiede campioni di alta qualità e la sua efficacia può variare in base alla qualità della conservazione dei tessuti. Inoltre, mentre può offrire intuizioni sull'attività trascrizionale, dovrebbe essere combinato con altre tecniche per ottenere una comprensione completa della biologia tumorale.

#Conclusione

La ricerca evidenzia l'importanza dell'ipertrascrizione nel cancro e i metodi innovativi che possono essere impiegati per studiarla. Sviluppando tecniche che misurano direttamente l'attività trascrizionale nei tessuti conservati, i ricercatori possono ottenere intuizioni che potrebbero portare a una migliore rilevazione, comprensione e trattamento di vari tumori. Questo progresso è cruciale nell'impegno continuo per migliorare gli esiti dei pazienti che affrontano queste malattie impegnative.