Cibler les mutations de l'ADN du cancer avec CRISPR

En vieillissant, les cellules de notre corps changent, y compris les cellules souches adultes. Ces cellules souches peuvent accumuler des changements dans leur ADN, qu'on appelle Mutations. La plupart de ces mutations n'affectent pas vraiment le fonctionnement des cellules. Elles se produisent souvent dans des parties de l'ADN qui ne sont pas très importantes. Cependant, certaines de ces modifications peuvent être plus significatives, surtout si elles conduisent au Cancer.

Quand le cancer commence, la première cellule qui devient cancéreuse, appelée cellule initiatrice du cancer (CIC), porte un ensemble unique de mutations. Ces mutations sont transmises à toutes les cellules qui proviennent de cette cellule cancéreuse d'origine. Cela signifie que, à mesure que la tumeur grandit, les nouvelles cellules auront également les mêmes mutations. Si le cancer se propage à d'autres parties du corps, les nouvelles tumeurs, appelées Métastases, auront aussi les mêmes mutations. Il pourrait y avoir des mutations qui n'étaient pas dans la tumeur d'origine et qui apparaissent dans ces nouveaux sites, mais en général, elles devraient partager certaines des mêmes mutations.

#Technologie CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 est une technologie moderne que les scientifiques utilisent pour modifier l'ADN de manière très précise. Ça fonctionne comme une paire de ciseaux qui peut couper l'ADN à des endroits précis. Ça se fait avec l'aide d'un ARN guide qui indique aux ciseaux où couper. La technologie repose sur la reconnaissance d'une séquence d'ADN spécifique à côté de la zone cible. Cette séquence spécifique est appelée motif adjacent au protospacer (PAM).

Les scientifiques ont commencé à utiliser CRISPR-Cas9 pour traiter le cancer. Ils explorent différentes stratégies, comme insérer des gènes qui peuvent tuer les cellules cancéreuses ou cibler des changements dans des gènes qui sont impliqués dans la croissance du cancer. Certaines découvertes récentes montrent que certaines mutations trouvées uniquement dans les cellules cancéreuses peuvent créer de nouveaux sites PAM que CRISPR-Cas9 peut cibler. En ciblant ces nouveaux PAM, les chercheurs ont pu réduire de manière significative le nombre de cellules cancéreuses pancréatiques dans des expériences de laboratoire sans affecter les cellules normales.

#Importance des programmes d'autopsie rapide

Un outil important pour étudier le cancer est les programmes d'autopsie rapide. Ces programmes permettent aux chercheurs de collecter des tissus tumoraux de patients peu après leur décès. Cela signifie qu'ils peuvent analyser les tumeurs pendant qu'elles sont encore fraîches et comprendre comment elles changent au fil du temps. Cette étude a utilisé des échantillons d'un programme d'autopsie rapide spécifique pour le cancer gastrointestinal. Le but de la recherche était de trouver des zones dans l'ADN du cancer qui pourraient être ciblées pour un traitement.

Les chercheurs ont examiné si les nouveaux PAM trouvés dans les tumeurs d'origine étaient toujours présents dans les métastases. Ils voulaient aussi comprendre pourquoi certains PAM disparaissaient dans les métastases. Grâce à des techniques de séquençage approfondies, les chercheurs ont pu observer les changements génétiques entre les tumeurs d'origine et les métastases.

Les résultats ont montré que dans plusieurs cas de cancer du pancréas, la plupart des PAM initiaux de la tumeur primaire étaient toujours présents dans les tumeurs métastatiques. Quand des PAM étaient perdus, il semblait souvent que c'était dû à une perte de variation génétique dans les nouvelles cellules tumorales. Fait intéressant, même lorsque des changements dans le nombre de copies de gènes responsables du cancer se produisaient, les PAM proches de gènes importants avaient tendance à être maintenus dans les métastases.

#Enquête sur les PAM spécifiques aux tumeurs

Pour comprendre si CRISPR pouvait être utile pour cibler ces PAM spécifiques aux tumeurs, les chercheurs ont analysé combien de ces PAM de la tumeur d'origine étaient encore présents dans les métastases. La nature du cancer signifie que ses cellules peuvent changer rapidement, ce qui peut parfois entraîner la perte de mutations. Les chercheurs ont déterminé les PAM qui provenaient de la CIC originale et ont examiné l'ensemble du génome des cellules cancéreuses.

À travers cette analyse, les chercheurs ont découvert qu'à travers plusieurs cas, un grand pourcentage de PAM des tumeurs primaires étaient maintenus dans les métastases. Dans certains cas, presque tous les PAM étaient trouvés dans les tumeurs d'origine et métastatiques.

Pour l'analyse, les chercheurs ont utilisé des sondes spéciales contre l'ADN pour voir quels PAM étaient présents dans les deux échantillons tumoraux et pas dans les échantillons normaux. Ils ont également évalué combien de ces PAM étaient présents dans chaque métastase. Cela a démontré que la plupart des PAM ciblés restaient conservés à travers les tumeurs du patient.

#Compréhension de la perte génétique dans les métastases

Les chercheurs ont examiné de près combien des PAM d'origine étaient maintenus dans les métastases. Ils ont trouvé qu'en général, les PAM de la tumeur d'origine étaient préservés. Cependant, parfois des PAM étaient perdus à cause d'événements comme la perte d'hétérozygotie (LOH). Cela signifie qu'une partie du chromosome avait perdu sa diversité génétique, laissant seulement une copie du gène restant.

Dans certains cas, même si des PAM étaient trouvés dans les métastases, ils étaient toujours soumis à des changements dans le génome. Cela signifie que même si un PAM était présent, sa contribution au profil génétique global du cancer pouvait changer.

Une enquête plus approfondie sur la relation entre les PAM et les variations génétiques a démontré que certains PAM avaient de meilleures chances d'être maintenus lorsqu'ils étaient dans des régions stables du génome. Quand les chercheurs ont examiné les chromosomes, ils ont pu voir que certains gènes étaient moins stables et se perdaient plus fréquemment, tandis que d'autres restaient constants.

#Cibler les vulnérabilités dans le traitement du cancer

L'étude a souligné que les zones du génome où les PAM sont préservés pourraient représenter une faiblesse à cibler dans les traitements du cancer. Les régions qui ont maintenu leurs caractéristiques génétiques malgré la présence de mutations pourraient indiquer que ces zones étaient cruciales pour la survie du cancer.

En particulier, les chercheurs ont identifié des régions spécifiques des chromosomes où les PAM étaient constamment maintenus près de gènes connus pour jouer un rôle dans le développement du cancer. Cela suggère que traiter le cancer en ciblant ces zones pourrait conduire à des résultats efficaces. L'idée est d'utiliser CRISPR-Cas9 pour créer des cassures dans l'ADN à ces sites PAM spécifiques, ce qui pourrait entraîner la mort des cellules cancéreuses.

En utilisant efficacement cette technologie, les chercheurs pourraient potentiellement améliorer les thérapies contre le cancer et cibler spécifiquement les traitements vers la composition génétique de la tumeur d'une personne.

#Implications pour le prélèvement d'échantillons de cancer

Les résultats de l'étude ont aussi des implications importantes pour la façon dont les médecins abordent le prélèvement d'échantillons chez les patients. Puisque de nombreux PAM sont maintenus dans les métastases, les médecins pourraient ne pas avoir besoin de faire de nombreuses biopsies aux patients pour trouver des cibles thérapeutiques potentielles. Moins d'échantillons pourraient être nécessaires pour rassembler suffisamment d'informations pour planifier un traitement efficace.

Identifier les PAM dans des zones du génome qui sont stables pourrait aider les médecins à prédire les traitements les plus efficaces pour les patients. Cela peut aider à choisir quels gènes cibler dans les thérapies anticancéreuses.

Dans les cas où un patient est diagnostiqué après que le cancer s'est propagé ou a récidivé, avoir quelques biopsies pourrait encore suffire à comprendre les principales mutations à cibler à travers tous les sites métastatiques.

#Focalisation sur les mutations passagères

La recherche sur le cancer s'est largement concentrée sur les mutations qui conduisent directement à la croissance du cancer. Cependant, cette étude s'est concentrée sur des changements plus mineurs, appelés mutations passagères. Ces mutations peuvent fournir des informations importantes sur la biologie de l'évolution du cancer, même si elles ne favorisent pas directement la croissance du cancer.

Des recherches montrent que des événements fréquents comme la LOH et les variations structurelles peuvent aussi affecter la façon dont les PAM sont maintenus. C'est crucial pour savoir à quel point les thérapies seront efficaces pour générer des cassures d'ADN et leur potentiel à provoquer la mort des cellules cancéreuses.

En tenant compte à la fois des mutations conductrices et passagères, les chercheurs peuvent obtenir une vue plus complète du cancer et comment aborder le traitement.

#Limitations et directions futures

Bien que cette étude ait fait des avancées significatives, il existe des limitations. Par exemple, les lignées cellulaires utilisées dans cette recherche ne sont pas toujours disponibles pour chaque cas de cancer. Idéalement, examiner le séquençage du génome entier des échantillons de tumeurs primaires fournirait les meilleures données. Cependant, il est parfois difficile d'obtenir suffisamment de cellules viables de ces tumeurs, surtout dans les cas où les tumeurs ont une faible cellularité.

De plus, la qualité des échantillons peut se dégrader avec le temps, ce qui pourrait compliquer l'analyse. Les chercheurs ont travaillé pour maximiser leurs résultats en utilisant des lignées cellulaires où de nombreuses informations importantes pouvaient être rassemblées.

À l'avenir, combiner des techniques pour analyser directement les échantillons tumoraux avec les technologies CRISPR évolutives pourrait conduire à des traitements contre le cancer plus efficaces.

#Conclusion

Dans l'ensemble, cette recherche indique le potentiel d'utiliser la technologie CRISPR-Cas9 comme une stratégie ciblée dans la thérapie du cancer. En se concentrant sur les changements génétiques spécifiques qui persistent dans les tumeurs, les chercheurs peuvent développer des traitements plus efficaces qui s'adaptent au paysage génétique unique du cancer d'un individu. Cette approche pourrait conduire à de meilleurs résultats en s'assurant que les thérapies contre le cancer sont précisément ajustées pour cibler les points vulnérables dans l'ADN de la tumeur.