Le rôle de NSD2 dans la croissance du cancer de la prostate

Le cancer de la prostate est un type de cancer courant chez les hommes en Amérique du Nord. La plupart de ces cancers sont liés à une protéine appelée le récepteur androgène (AR). L'AR est important pour réguler l'activité des gènes dans les cellules de la prostate. Quand les androgènes, qui sont des hormones comme la testostérone, se lient à l'AR, ça peut entrer dans le noyau de la cellule et aider à activer des gènes qui aident au développement normal des cellules prostatiques.

Mais dans le cancer de la prostate, l'AR se comporte différemment et est souvent reprogrammé pour soutenir la croissance du cancer. Au fur et à mesure que le cancer de la prostate progresse, notamment dans une phase connue sous le nom de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), la dépendance à l'AR devient plus forte. Des changements dans l'AR, y compris des mutations et une augmentation de son nombre, rendent les cellules cancéreuses dépendantes de cette protéine pour leur croissance et leur survie.

#Rôle de NSD2 dans le cancer de la prostate

Des recherches récentes ont identifié une protéine appelée NSD2, qui joue un rôle dans le processus de l'AR dans les cellules de cancer de la prostate. NSD2 aide l'AR à se lier à certaines parties de l'ADN connues sous le nom d'activateurs, qui sont cruciales pour activer les gènes liés à la croissance du cancer. NSD2 modifie une zone spécifique de l'ADN, favorisant l'expression des gènes en altérant les histones, les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule. On voit que NSD2 n'est pas présent dans les cellules prostatiques normales mais est présent dans les cellules cancéreuses.

Si NSD2 ne fonctionne pas correctement, l'AR ne peut pas se lier à beaucoup de ses gènes cibles, entraînant une chute des caractéristiques typiques des cellules cancéreuses. Cette découverte souligne combien NSD2 est essentiel au fonctionnement de l'AR dans le cancer de la prostate.

#Étude des interactions entre NSD2 et AR

Pour analyser comment NSD2 et AR interagissent dans le cancer de la prostate, les chercheurs ont développé un système spécial utilisant des techniques génétiques avancées. Ils ont réussi à marquer un gène (KLK3) qui est régulé par l'AR avec un marqueur visuel appelé mCherry. Ce système permet aux scientifiques d'observer comment l'AR contrôle l'expression des gènes et comment d'autres protéines, comme NSD2, influencent ce processus.

En utilisant une méthode de dépistage fonctionnel, les chercheurs ont inhibé divers gènes pour voir lesquels sont nécessaires à la liaison de l'AR à l'ADN. Les résultats ont identifié NSD2 comme un facteur crucial pour soutenir la capacité de l'AR à activer certains gènes dans les cellules cancéreuses de la prostate.

#Comment NSD2 affecte la liaison de l'AR à l'ADN

Quand les scientifiques ont désactivé NSD2 dans les cellules cancéreuses de la prostate, ils ont observé une chute significative de la liaison de l'AR à ses sites cibles habituels dans l'ADN. Cette perte de liaison a entraîné moins d'activation des gènes cancéreux importants. Fait intéressant, même si NSD2 a été retiré, la quantité totale de protéine AR est restée la même. Cela suggère que NSD2 est crucial pour aider l'AR à trouver ses bons emplacements sur l'ADN.

En plus d'aider l'AR, NSD2 interagit aussi avec d'autres protéines qui travaillent avec l'AR, comme FOXA1. FOXA1 est un autre facteur important dans le cancer de la prostate et aide à guider l'AR vers des sections spécifiques de l'ADN. La combinaison de NSD2 et FOXA1 augmente l'efficacité de l'AR dans la conduite de la croissance du cancer.

#L'importance des activateurs dans le cancer

Dans les cellules cancéreuses, les activateurs jouent un rôle vital dans le contrôle de l'activité des gènes. NSD2 semble aider à étendre les régions d'activateurs auxquelles l'AR peut accéder dans le cancer de la prostate. Quand NSD2 est actif, l'AR peut interagir avec un plus grand nombre d'activateurs, surtout ceux contenant des motifs uniques connus sous le nom de motifs chimeriques AR-half. Ces motifs diffèrent des éléments de réponse androgène habituels (ARE) auxquels l'AR se lie normalement dans les cellules normales.

La recherche a démontré que, même si la présence des ARE conventionnels diminuait dans les cellules cancéreuses, les motifs chimeriques devenaient plus proéminents. Ce changement dans les modèles de liaison de l'AR montre comment les cellules cancéreuses modifient leur régulation des gènes pour stimuler leur croissance.

#La relation entre NSD1 et NSD2

Les scientifiques ont découvert que quand NSD2 ne fonctionne pas, les niveaux d'une autre protéine appelée NSD1 augmentent. NSD1 fait aussi partie de la famille NSD et fonctionne de manière similaire à NSD2. Cela suggère que NSD1 pourrait aider à maintenir un certain niveau d'activité de l'AR même en l'absence de NSD2.

Mais l'inactivation des deux NSD1 et NSD2 a conduit à des conséquences sévères pour les cellules cancéreuses de la prostate, y compris une augmentation de la mort cellulaire. Cela indique que les deux protéines sont importantes pour garder les cellules cancéreuses en vie et actives. Leur interdépendance pointe vers une cible thérapeutique potentielle : cibler à la fois NSD1 et NSD2 pourrait améliorer l'efficacité du traitement du cancer.

#Approches thérapeutiques ciblant NSD1 et NSD2

Les chercheurs ont développé un nouveau type de composé appelé PROTAC (chimère ciblant la protéolyse) qui peut cibler à la fois NSD1 et NSD2 pour dégradation. Ce composé fonctionne en marquant ces protéines pour destruction par le propre système d'élimination des déchets de la cellule, le protéasome. En utilisant cette approche, les scientifiques peuvent réduire de manière significative les niveaux de NSD1 et NSD2 dans les cellules cancéreuses de la prostate.

Lorsque les cellules cancéreuses de la prostate ont été traitées avec le composé PROTAC, une réduction drastique de l'AR et de l'activité des gènes associés a été observée, entraînant la mort cellulaire. Cela indique que cibler NSD1 et NSD2 en combinaison peut efficacement impacter la viabilité des cellules cancéreuses de la prostate positives pour l'AR.

#Implications pour le traitement du cancer de la prostate

Les résultats de ces études offrent de nouvelles perspectives sur le fonctionnement du cancer de la prostate à un niveau moléculaire. En comprenant le rôle de NSD2 dans le soutien de l'activité de l'AR, il y a un potentiel pour développer des traitements novateurs qui ciblent cette voie. La capacité de dégrader sélectivement NSD1 et NSD2 pourrait aider à perturber les processus de croissance du cancer sans nuire excessivement aux cellules normales.

Cette approche de double ciblage pourrait aussi être bénéfique pour les patients dont le cancer est devenu résistant aux thérapies existantes. La recherche souligne l'importance d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui peuvent spécifiquement cibler les caractéristiques uniques des cellules cancéreuses de la prostate.

#Conclusion

Le cancer de la prostate est une maladie complexe qui repose fortement sur le récepteur androgène pour sa progression. NSD2 est devenu un acteur clé dans le maintien de l'activité de l'AR et la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. La relation entre NSD1 et NSD2 suggère également que cibler les deux protéines pourrait fournir une stratégie puissante pour traiter le cancer de la prostate avancé. Globalement, la recherche continue de ces mécanismes pourrait conduire à des traitements plus efficaces, améliorant finalement les résultats pour les patients confrontés à cette maladie courante.