Aperçus sur le rôle des microglies dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie complexe qui touche beaucoup de monde. On sait qu'elle implique des problèmes dans le cerveau qui mènent à des pertes de mémoire et d'autres soucis cognitifs. Les chercheurs essaient de trouver comment mieux la traiter, mais la façon dont la maladie évolue rend les solutions difficiles à trouver. Il y a deux types principaux de MA : familiale, qui est héritée par les gènes, et sporadique, qui vient d'un mélange de génétique, de mode de vie et de facteurs environnementaux. Les deux types montrent des signes similaires dans le cerveau, comme l'accumulation de protéines nocives appelées amyloïde bêta (Aβ) et TAU.

Comprendre comment ces protéines causent des dégâts reste un mystère. Un facteur majeur dans la MA est la Neuroinflammation, qui se produit quand le système immunitaire du cerveau réagit à des dommages ou une infection. Cette réponse peut en fait aggraver la situation en endommageant les cellules cérébrales. Les Microglies sont les principales cellules immunitaires du cerveau et jouent un rôle clé dans la neuroinflammation. Elles réagissent aux changements dans le cerveau, mais leur comportement peut varier beaucoup selon la situation.

Malgré leur importance, étudier les microglies a été compliqué. Les signaux immunitaires qui les activent peuvent créer diverses réponses, et les chercheurs ont du mal à catégoriser ces états différents. En plus, les différences entre les microglies humaines et celles des souris compliquent la compréhension de ce qui se passe dans les cerveaux humains par rapport aux études sur les animaux.

Les souris ne développent pas naturellement la maladie d'Alzheimer, donc les chercheurs induisent souvent la condition chez les souris en introduisant des mutations génétiques spécifiques. Malheureusement, ces modèles peuvent parfois déformer comment la maladie commence et évolue chez les humains. Récemment, des scientifiques ont commencé à utiliser des cellules humaines, dérivées de patients atteints de MA, pour créer des modèles plus précis. Ces modèles reflètent mieux la condition humaine, surtout pour étudier comment les protéines Aβ et tau se comportent.

Cette étude utilise un type particulier de modèle cellulaire humain appelé cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) d'une personne ayant une forme familiale de MA. Le but est d'examiner comment les microglies influencent la maladie et de suivre les changements au fil du temps.

#Comprendre le Modèle

La lignée iPSC utilisée provient d'un patient avec une mutation appelée N141I dans le gène preséniline 2 (PSEN2), qui est connue pour contribuer à la MA. Les chercheurs ont utilisé cette lignée cellulaire pour développer des structures ressemblant à des cerveaux appelées organoïdes cérébraux. Ces organoïdes aident les scientifiques à étudier comment les cellules cérébrales interagissent et comment des maladies comme la MA peuvent se développer.

Une fois les organoïdes créés, les chercheurs ont surveillé les niveaux de certains signaux chimiques appelés Cytokines, qui sont importants dans les réponses immunitaires. Ils voulaient voir comment la présence de la mutation N141I affecterait ces signaux au fil du temps. Ils ont créé un ensemble de conditions pour tester les organoïdes pendant 2, 3 et 4 mois, cherchant des changements dans les réponses immunitaires et la santé globale du cerveau.

#Premières Découvertes

Quand les organoïdes avaient juste 2 mois, les niveaux de cytokines étaient plus élevés dans les organoïdes MA par rapport aux contrôles. C'était un signe que le système immunitaire était très actif, probablement en réponse à la présence d'Aβ. Cette réponse immunitaire se produit généralement quand le cerveau est sous menace, et ici elle s'est manifestée comme une possible réaction défensive. Cependant, les choses ont commencé à changer avec le temps.

À 3 mois, les niveaux de cytokines ont commencé à diminuer dans les organoïdes MA. C'était surprenant parce qu'on s'attendrait à ce qu'un dommage cérébral continu déclenche toujours une réponse immunitaire. Au lieu de ça, il semblait que la réponse immunitaire était moins active qu'avant. Ce déclin a continué jusqu'à 4 mois, où la plupart des cytokines avaient diminué de manière significative.

Fait intéressant, même si la réponse immunitaire semblait plus faible, les organoïdes ne montraient pas de signes de santé globale réduite. Les chercheurs ont vérifié l'intégrité globale des tissus et n'ont trouvé aucun signe de mort cellulaire significative.

#Changements dans les Interactions des Cellules Cérébrales

Dans le cadre de cette recherche, les scientifiques se sont aussi concentrés sur les synapses, les connexions entre les cellules cérébrales qui leur permettent de communiquer. La perte de synapses est un signe important de neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer. Dans les organoïdes MA de 2 mois, il y avait plus de synapses que dans les contrôles. Cependant, au moment où ils ont atteint 4 mois, le nombre de synapses avait diminué.

Ce déclin des synapses correspondait à la baisse observée des niveaux de cytokines. Quand les chercheurs ont examiné de plus près, ils ont trouvé un lien. Quand les microglies étaient éliminées, la perte de synapses était empêchée. Cela indique que les microglies pourraient jouer un rôle direct dans la promotion ou la prévention de la perte de synapses aux premiers stades de la maladie.

Les chercheurs ont aussi regardé les dépôts d'Aβ dans les organoïdes. Ils ont constaté que, bien que les niveaux globaux d'Aβ restaient stables au fil des mois, il y avait des clusters plus concentrés d'Aβ dans les organoïdes MA comparés aux contrôles. Donc, il semblait qu'Aβ n'augmentait pas nécessairement en quantité totale, mais changeait plutôt de distribution au sein des structures ressemblant à un cerveau.

#Microglies et Pathologie

Ensuite, les chercheurs voulaient comprendre comment les microglies influençaient la pathologie de la MA. Pour cela, ils ont utilisé un médicament appelé PLX5622 pour réduire le nombre de microglies dans les organoïdes. Ce traitement visait à voir ce qui arriverait aux niveaux d'Aβ et de pTau, un autre marqueur important de la MA.

Les microglies sont essentielles pour maintenir la santé cérébrale ; elles aident à éliminer les déchets, y compris les protéines mal repliées comme Aβ et tau. En présence de MA, les microglies deviennent souvent hyperactives et peuvent contribuer à la neurodégénérescence, particulièrement si leur signalisation devient désordonnée.

Les résultats ont montré que lorsque les microglies étaient éliminées, les niveaux de pTau diminuaient légèrement. Cela suggère que les microglies pourraient contribuer à la pathologie tau d'une certaine manière. Cependant, les niveaux globaux d'Aβ n'ont pas changé, indiquant que la relation entre les microglies et Aβ est plus complexe qu'une simple augmentation d'Aβ menant à plus d'inflammation.

#Conclusion

En résumé, cette étude a fourni des insights précieux sur comment les microglies interagissent avec les cellules cérébrales et influencent la pathologie associée à la maladie d'Alzheimer. Le modèle d'organoïde montre que la maladie induit une réponse immunitaire transitoire et complexe qui évolue avec le temps, plutôt qu'une aggravation simple de l'inflammation ou des marqueurs de la maladie. La recherche met en lumière comment comprendre ces changements immunitaires peut jouer un rôle dans le développement de traitements plus efficaces pour la maladie d'Alzheimer.

Les découvertes suggèrent qu'au lieu de se concentrer uniquement sur la réduction des niveaux d'Aβ ou de tau, il pourrait être nécessaire de mieux gérer la réponse immunitaire dans le cerveau pour préserver les synapses et la fonction cérébrale globale. Des études supplémentaires avec différents arrière-plans génétiques et facteurs environnementaux apporteront plus de clarté sur comment la MA se développe et comment mieux la traiter.