Variantes génétiques et efficacité du clopidogrel

Les patients qui ont eu un récent accident ischémique transitoire (AIT), un petit AVC ischémique (IS), ou qui ont des problèmes cardiaques comme le syndrome coronarien aigu (SCA) et la fibrillation auriculaire (FA) sont à un risque plus élevé d'événements ischémiques futurs. Ces événements peuvent survenir même si les patients prennent des médicaments antiplaquettaires comme le Clopidogrel. Une des raisons pourrait être que ces médicaments ne fonctionnent pas aussi bien que prévu pour tout le monde. De plus, certains patients ne peuvent pas convertir le clopidogrel, qui est un pro-médicament, en sa forme active, ce qui affecte son efficacité.

La capacité à convertir le clopidogrel en sa forme active est influencée par certaines enzymes dans le foie, notamment une appelée cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). Il existe différentes variantes génétiques du gène CYP2C19 qui peuvent influencer le fonctionnement de l'enzyme. Par exemple, la variante *17 est liée à une activité accrue, tandis que les variantes *2 et *3 sont associées à une activité réduite. Les personnes avec des variantes *2 ou *3, appelées "porteurs de perte de fonction" (LoF), métabolisent le clopidogrel moins efficacement. Environ 30 % des gens dans les populations occidentales et jusqu'à 60 % dans les populations asiatiques portent ces variantes LoF.

Il y a un débat en cours sur la pertinence des tests pour ces variantes génétiques afin de déterminer l'efficacité du clopidogrel. Bien que certaines études aient examiné cela, il manque de preuves solides reliant les variantes CYP2C19 aux performances du clopidogrel dans la prévention des événements vasculaires récurrents. Certaines études contrôlées randomisées ont tenté d'explorer comment ces variantes génétiques influencent les résultats des patients prenant du clopidogrel, mais les résultats ont été mitigés.

Pour mieux comprendre comment les variantes LoF du CYP2C19 affectent l'efficacité du clopidogrel chez les patients atteints de maladies cardiaques ou ceux qui ont récemment eu un AIT ou un petit AVC, une revue systématique et une méta-analyse ont été réalisées.

#Stratégie de recherche

Une recherche approfondie de la littérature médicale a été effectuée en utilisant des bases de données en ligne comme Embase, Medline, Web of Science, et d'autres. L'objectif était de trouver des essais contrôlés randomisés (ECR) impliquant des patients souffrant de maladies cérébrovasculaires ou cardiovasculaires traités avec ou sans clopidogrel. Ces essais devaient suivre les patients pour voir s'ils avaient des AVC ischémiques, des saignements majeurs ou d'autres événements cardiovasculaires majeurs. De plus, les études devaient inclure des informations sur le statut CYP2C19 des patients pour voir quel rôle la génétique jouait.

Cette revue a été enregistrée dans un registre de revues systématiques et a suivi des directives établies pour le rapport. Les résultats suivis comprenaient des occurrences d'AVC ischémiques fatals ou non fatals et des événements cardiovasculaires majeurs, tandis que le résultat de sécurité se concentrait sur les incidents de saignement majeur.

#Sélection des études

Sur un total de 1 233 articles identifiés dans la recherche, 131 ont été retenus après le dépouillement des titres et des résumés. Après un examen plus approfondi, cinq articles décrivant six ECR notables ont été sélectionnés pour analyse. Ces études comprenaient un groupe de 15 137 patients, dont 5 260 avaient leurs variantes CYP2C19 génotypées.

#Caractéristiques de l'étude

Parmi les études sélectionnées, trois concernaient des patients ayant subi un AIT ou un petit AVC, tandis que les autres impliquaient des patients atteints de maladies cardiovasculaires. Le médicament clopidogrel était administré en combinaison avec l'aspirine (ASA) pour le groupe traité, tandis que le groupe témoin recevait généralement de l'ASA et un placebo. Les études variaient en durée de suivi, allant de 90 jours à plusieurs années.

#Évaluation de la qualité

La qualité des études a été évaluée pour identifier d'éventuels biais. Globalement, le risque de biais était faible pour la plupart des domaines, y compris la génération de séquences aléatoires et le masquage des évaluations des résultats. Cependant, des préoccupations ont été soulevées concernant le rapport des résultats dans une étude.

#Analyse statistique

L'analyse visait à comprendre l'efficacité du clopidogrel dans la prévention des AVC ischémiques ou des événements cardiovasculaires majeurs par rapport aux variantes génétiques CYP2C19. Les résultats ont été présentés de manière à permettre une comparaison entre les porteurs de variantes LoF et les non-porteurs.

#Résultats

Pour les patients ayant des antécédents d'AIT ou de petits AVC, le clopidogrel semblait avoir un impact plus fort pour réduire les événements d'AVC ischémiques chez les non-porteurs par rapport aux porteurs. En regardant le risque global d'événements cardiovasculaires majeurs, un schéma similaire s'est dessiné où les non-porteurs s'en sortaient mieux avec le traitement au clopidogrel.

Fait intéressant, en examinant le risque de saignement majeur, il a été constaté que les porteurs de la variante CYP2C19 avaient un risque beaucoup plus élevé par rapport aux non-porteurs sous clopidogrel. Cette découverte contraste avec des études antérieures qui suggéraient que les patients avec des variantes LoF du CYP2C19 avaient des taux de saignement plus bas.

#Discussion

L'analyse a suggéré que l'effet protecteur du clopidogrel contre les événements cardiovasculaires majeurs pourrait être plus faible chez les patients ayant subi un AIT ou un petit AVC qui portent des variantes LoF. Cependant, les preuves ne sont pas définitives et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier ces constatations.

De plus, l'effet d'interaction des variantes CYP2C19 avec le clopidogrel a été observé comme étant significatif chez les patients ayant subi un AIT ou un petit AVC. Cependant, cela pourrait aussi résulter d'une variabilité statistique plutôt que d'une relation solide.

En ce qui concerne les risques de saignement, l'étude a mis en lumière une tendance inattendue où les porteurs de variantes CYP2C19 ont connu des taux plus élevés de saignements majeurs sous clopidogrel, ce qui contredit les recherches précédentes.

Il est important de noter que les directives actuelles de l'American Heart Association (AHA) ou de la European Society of Cardiology (ESC) ne recommandent pas de tests systématiques pour les variantes CYP2C19 pour le moment. Des études futures portant sur la rentabilité et les implications réelles des tests génétiques pourraient fournir des informations précieuses.

#Limitations

L'étude avait plusieurs limitations. Premièrement, toutes les études incluses étaient des analyses post-hoc, s'appuyant sur des données de sous-études génétiques plutôt que d'être spécifiquement conçues pour examiner les influences génétiques. Seulement une petite partie des participants a été génotypée, ce qui signifie que l'échantillon global peut ne pas représenter pleinement la population patient.

De plus, l'étude a analysé des patients avec différents types de maladies vasculaires, ce qui pourrait compliquer l'interprétation des résultats en raison des divers mécanismes sous-jacents menant à des événements ischémiques.

Enfin, l'étude incluait diverses populations, et certaines avaient des groupes mixtes avec différentes conditions, ce qui pourrait influencer les résultats.

#Conclusion

Bien que la revue systématique et la méta-analyse n'aient pas pu conclure de manière définitive que le clopidogrel est universellement moins efficace chez les patients avec certaines variantes LoF de CYP2C19, les résultats indiquent qu'il y a un besoin d'exploration supplémentaire. Plus d'études sont nécessaires pour mieux comprendre la relation entre les variantes génétiques et les réponses au traitement chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires ou ayant récemment eu des AIT et des petits AVC.

Les résultats soulignent la complexité de la médecine personnalisée, notamment dans le traitement des patients à haut risque d'événements ischémiques récurrents. De futures recherches sur un traitement guidé par le génotype pourraient aider à optimiser la thérapie pour ces patients.