Une étude révèle le rôle de TMEM106B dans la neurodégénération

Certaines maladies qui impliquent l'accumulation de protéines défectueuses dans le cerveau sont appelées protéinopathies. Ces troubles peuvent causer des dégâts aux cellules cérébrales et sont souvent liés au vieillissement. Des protéines bien connues qui provoquent ces problèmes incluent tau, amyloïde bêta, alpha-synucléine et TDP-43. Ces protéines sont reliées à différents types de démence, comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence à corps de Lewy (DCL), ainsi que la dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT). Des découvertes récentes suggèrent que la Neurodégénérescence pourrait impliquer plusieurs protéines problématiques en même temps. Cependant, les connexions entre ces différentes protéines dans le cerveau ne sont pas encore bien comprises. Pour améliorer les traitements pour ces maladies, il faut plus d’infos sur la façon dont ces protéines interagissent.

TMEM106B est une protéine qui a récemment attiré l'attention pour son rôle dans plusieurs maladies neurodégénératives et dans le processus de vieillissement. On la trouve principalement dans les Neurones et les cellules gliales du cerveau. Elle joue un rôle crucial dans la gestion de la taille et de la fonction des Lysosomes, qui sont des structures cellulaires qui décomposent les déchets. Des changements dans les niveaux de TMEM106B ont été liés à des problèmes graves dans les lysosomes des cellules cérébrales.

Au départ, TMEM106B a été identifiée comme un facteur de risque génétique pour la DLFT, surtout chez les personnes avec des mutations dans un autre gène appelé PGRN. De plus, des variations spécifiques dans le gène TMEM106B ont été reliées à un risque accru de plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la MA et la maladie de Parkinson (MP).

Des recherches ont montré que la dysfonction lysosomale se produit dans de nombreuses maladies neurodégénératives, mais le rôle exact des lysosomes et de TMEM106B dans la protection des cellules cérébrales contre les dégâts nécessite d'être étudié davantage. Certaines études ont indiqué que des niveaux plus élevés de TMEM106B peuvent aggraver des conditions liées à d'autres protéines, tandis que d'autres résultats montrent que des niveaux plus bas de TMEM106B peuvent entraîner de graves problèmes lysosomaux.

Récemment, des techniques d'imagerie avancées ont révélé des agrégats de protéines nouvellement identifiés dans les cerveaux de diverses maladies neurodégénératives. Ces agrégats consistent principalement en un fragment C-terminal de TMEM106B, qui s'accumule dans les cellules cérébrales à cause de problèmes de fonction lysosomale. Cette agrégation pourrait contribuer aux dégâts des cellules cérébrales dans ces maladies. Cette étude vise à examiner comment l'agrégation du fragment C-terminal de TMEM106B affecte la santé des cellules cérébrales chez des organismes vivants.

#Modèle Transgénique de Protéinopathie TMEM106B Utilisant C. elegans

Pour étudier cela plus en détail, on a créé un modèle spécifique utilisant le ver rond C. elegans. On a conçu un modèle capable d'exprimer la partie de la protéine TMEM106B qui a tendance à former des agrégats. Ce modèle nous aide à observer les effets de l'agrégation de TMEM106B sur la santé cérébrale dans un organisme plus simple. Nos résultats montrent que ces fragments de TMEM106B entraînent divers signes de neurodégénérescence dans C. elegans.

#C. elegans comme Organisme Modèle

C. elegans est un excellent modèle pour étudier la neurodégénérescence grâce à sa transparence et à son système nerveux bien cartographié. Les vers sont faciles à manipuler en conditions de laboratoire et reproduisent certains processus de maladies humaines, ce qui les rend idéaux pour notre recherche.

#Création de Lignées Transgéniques

On a généré plusieurs nouvelles lignées de C. elegans qui expriment le fragment C-terminal de TMEM106B sous le contrôle d'un promoteur spécifique aux neurones. De plus, on a créé des lignées exprimant une version marquée de ce fragment pour une visualisation plus facile. Ce processus nous permet d'étudier les effets de l'agrégation de TMEM106B sur la santé neurale en temps réel.

#Imagerie en Direct de C. elegans

Pour visualiser où se forment les agrégats de TMEM106B chez les vers, on a utilisé la microscopie à fluorescence. On a découvert que les agrégats de TMEM106B apparaissent souvent près des noyaux des cellules, suggérant qu'ils pourraient perturber les fonctions cellulaires.

#Dysfonctionnement Neuronal et Comportement Moteur

Après avoir créé ces vers transgéniques, on a effectué divers tests pour mesurer leur comportement moteur et leur santé neuronale globale. On a analysé la capacité des vers à bouger, ce qui est un signe de fonction neuronale. Les résultats ont montré que les vers exprimant les fragments de TMEM106B avaient des mouvements significativement réduits comparés aux vers normaux.

#Tests de Comportement - Test de Frémissement

Dans le test de frémissement, on a mis les vers dans un liquide et compté combien de fois ils bougeaient leur corps dans différentes directions. Les vers transgéniques ont montré un frémissement réduit, ce qui indique que les fragments de TMEM106B perturbent les fonctions motrices normales. Cela était apparent même à des stades de développement précoces, soulignant l'impact rapide de l'agrégation de TMEM106B sur la santé neuronale.

#Mesurer la Perte Neuronale

Pour mieux comprendre les effets de l'agrégation de TMEM106B, on a cherché la perte de types spécifiques de neurones, en particulier les neurones moteurs GABAergiques. On a constaté que les vers transgéniques avaient perdu un nombre significatif de ces neurones par rapport aux lignées normales, confirmant que l'agrégation de TMEM106B est nuisible.

#Analyse de la Durée de Vie

En plus de mesurer le comportement moteur, on a aussi examiné la durée de vie des lignées de vers. Les lignées TMEM106B et celles marquées avaient des durées de vie plus courtes que les vers normaux, soutenant l'idée que les agrégats de protéines ont un impact néfaste sur la santé globale.

#Rôle de la Progranuline dans la Protéinopathie TMEM106B

Étant donné que des variations dans TMEM106B sont connues pour affecter la gravité des maladies neurodégénératives associées à des changements dans le gène PGRN, on a étudié comment l'absence de PGRN influence l'agrégation de TMEM106B et ses effets sur les vers.

#Tester les Interactions PGRN

On a créé une série de lignées combinant l'expression de TMEM106B avec une perte de PGRN et mesuré le comportement de ces vers. Étonnamment, la perte complète de PGRN n'a pas aggravé la fonction motrice des vers TMEM106B. Cette découverte suggère que l'interaction entre TMEM106B et PGRN n'est pas directe, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier leur relation.

#Modificateurs Génétiques de la Protéinopathie TMEM106B

Des études précédentes ont indiqué que certains gènes pouvaient soit aggraver, soit atténuer les effets des protéinopathies liées à tau. Dans cet esprit, on a testé si des gènes similaires affecteraient la pathologie de TMEM106B dans notre modèle de ver.

#Tester des Modificateurs Connus

On a examiné l'impact de mutations spécifiques de gènes qui avaient montré auparavant une amélioration de la fonction motrice dans d'autres modèles de protéinopathies. Certaines combinaisons impliquant TMEM106B et ces gènes ont montré de légères améliorations, mais dans l'ensemble, elles n'ont pas significativement changé les résultats associés à l'agrégation de TMEM106B.

#Conclusion : Implications pour les Recherches Futures

Grâce à ce travail, on a établi un nouveau modèle pour étudier la neurodégénérescence liée à TMEM106B. Les preuves suggèrent que l'agrégation de TMEM106B contribue clairement à la dysfonction et à la détérioration neuronale. Les résultats montrent le potentiel de TMEM106B à jouer un rôle important dans le développement de plusieurs maladies neurodégénératives.

Pour l'avenir, il sera crucial d'explorer comment TMEM106B interagit avec d'autres protéines problématiques liées aux maladies neurodégénératives et de développer des thérapies ciblées qui prennent en compte ces interactions.

#Directions Futures

Cette étude ouvre diverses avenues pour les recherches futures. Investiguer le rôle de TMEM106B dans différents contextes neurodégénératifs sera vital. De plus, comprendre les mécanismes sous-jacents qui mènent à l'agrégation de TMEM106B peut fournir des informations importantes pour des approches thérapeutiques visant ces protéinopathies.

En résumé, en utilisant C. elegans pour modéliser la protéinopathie TMEM106B, on peut obtenir des aperçus plus profonds sur les voies moléculaires impliquées dans la neurodégénérescence et travailler à développer des interventions efficaces pour les maladies qui touchent tant de personnes dans le monde.