Infections à pneumocoque : La bataille intérieure

Streptococcus pneumoniae, souvent appelé pneumocoque, est un type de bactéries qui peut vivre dans le nez et la gorge de nombreuses personnes en bonne santé sans causer de problèmes. Environ 5 à 10 % des adultes en bonne santé portent cette bactérie. Cependant, elle peut provoquer des maladies graves si elle se propage vers les poumons et cause une Pneumonie. Cette bactérie est la principale responsable de la pneumonie acquise en communauté, un type de pneumonie que les gens contractent en dehors des hôpitaux.

Les infections pneumococciques peuvent devenir très sérieuses. Quand les bactéries passent des poumons dans le sang, elles peuvent provoquer des infections sévères comme la septicémie (une infection grave du sang) et la méningite (une infection qui touche le cerveau et la moelle épinière). Ces infections graves peuvent tripler le risque de décès. À l'échelle mondiale, les infections pneumococciques entraînent environ 14 millions de cas et environ un million de décès chaque année. Bien que les vaccins et les antibiotiques soient les principales façons de lutter contre ces infections, la résistance croissante aux antibiotiques et l'efficacité limitée de certains vaccins ont poussé les scientifiques à chercher de nouvelles façons de traiter ces infections en ciblant la réponse immunitaire qui cause les dommages aux tissus.

#Comment le corps réagit au pneumocoque

Quand le pneumocoque infecte les poumons, il attire un type de globule blanc appelé leucocytes polymorphonucléaires (PMNs), aussi connus sous le nom de Neutrophiles. Ces cellules sont essentielles car elles aident à combattre les infections. Elles le font par divers moyens. Par exemple, elles peuvent produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS) pour tuer les bactéries, former des structures appelées pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) qui piègent et tuent les bactéries, et libérer des enzymes comme la cathepsine G et l'élastase des neutrophiles.

Chez les personnes ou les animaux ayant de faibles niveaux de neutrophiles, les infections pneumococciques peuvent être beaucoup pires car il n'y a pas assez de cellules pour lutter contre l'infection. Cependant, s'il y a trop de neutrophiles qui s'accumulent dans les poumons, cela peut endommager le tissu pulmonaire et augmenter le risque que les bactéries se propagent à d'autres parties du corps.

Les chercheurs ont découvert que certains médicaments qui inhibent l'activité de ces enzymes peuvent réduire l'infection pulmonaire et améliorer les taux de survie dans des expériences avec des souris. Si les neutrophiles sont éliminés après 18 heures d'infection, cela peut réduire la gravité de la maladie et contrôler la propagation des bactéries.

#Le rôle de la recrutement des neutrophiles

Les signaux chimiotactiques, qui aident à guider les neutrophiles vers le site de l'infection, dirigent non seulement le mouvement de ces cellules immunitaires, mais affectent aussi leur destructivité vis-à-vis des tissus. Un facteur de virulence important libéré par le pneumocoque est la Pneumolysine (PLY). Ce facteur peut endommager les tissus et aider les bactéries à se répandre dans le corps. Il stimule certains chemins dans les cellules pulmonaires, menant à la production et à la libération de substances qui attirent plus de neutrophiles.

Une de ces substances est l'hépoxiline A3 (HXA3), connue pour être un puissant attractant qui déclenche l'inflammation tant dans les infections pulmonaires qu'intestinales. HXA3 n'attire pas seulement les neutrophiles mais influence aussi leur fonctionnement. Par exemple, cela peut déclencher la libération de calcium dans les neutrophiles, les empêcher de mourir, mener à la formation de NET et produire plus de médiateurs inflammatoires.

Les chercheurs ont constaté que lorsque les neutrophiles ne peuvent pas produire HXA3, il y a moins de neutrophiles dans les poumons, moins de bactéries dans le sang, et une meilleure survie pendant les infections pulmonaires. Cela suggère que contrôler HXA3 et ses effets sur les neutrophiles pourrait aider à gérer les dommages causés par la réponse immunitaire aux infections pneumococciques.

#Étudier les effets de HXA3 sur les neutrophiles

Les neutrophiles changent leur comportement lorsqu'ils rencontrent des facteurs bactériens. Cependant, les effets spécifiques de HXA3 pendant l'infection pneumococcique n'étaient pas totalement compris. Beaucoup de difficultés à étudier HXA3 viennent de son instabilité dans les solutions et du manque de modèles expérimentaux qui reflètent précisément comment le pneumocoque se comporte dans les poumons.

Les chercheurs ont utilisé des modèles avancés fabriqués à partir de cellules souches pulmonaires pour étudier comment PLY favorise le mouvement des neutrophiles et endommage le tissu pulmonaire. Ils se sont concentrés sur l'ester méthylique de HXA3, une forme stable de HXA3, qui s'est avérée favoriser le déplacement des neutrophiles et les dommages aux barrières pulmonaires pendant les infections.

Les études ont révélé que lorsque HXA3 était présent, les neutrophiles non seulement se déplaçaient vers les zones infectées mais augmentaient aussi leurs effets destructeurs, provoquant plus de dommages aux tissus. Cibler ces activités destructrices de HXA3 dans les neutrophiles pourrait aider à réduire la gravité de la maladie chez les animaux infectés par le pneumocoque.

#Le rôle de la voie 12-LOX

L'infection par le pneumocoque active une voie spécifique dans les cellules pulmonaires appelée voie 12-LOX. Les chercheurs ont étudié les différences entre les souches normales de pneumocoque et celles qui manquent du facteur PLY. Ils ont injecté des souris avec les deux types de bactéries et ont découvert que la souche contenant PLY causait plus d'inflammation et permettait à plus de neutrophiles d'entrer dans les poumons.

Les effets nocifs des bactéries incluaient une perméabilité accrue des barrières pulmonaires, ce qui entraîne une plus grande migration des bactéries dans le sang. Lorsque les chercheurs ont utilisé l'inhibiteur de 12-LOX CDC sur des souris infectées, ils ont constaté une réduction de l'infiltration des neutrophiles et de niveaux de bactéries dans le sang, démontrant que la voie 12-LOX joue un rôle crucial dans la façon dont le pneumocoque se propage pendant les infections pulmonaires.

#Modèles d'infection pneumococcique

Des avancées récentes dans la création de modèles épithéliaux des voies respiratoires qui imitent les poumons humains réels ont permis aux scientifiques d'étudier plus efficacement comment le pneumocoque interagit avec les neutrophiles. En utilisant ces modèles, ils ont démontré que la présence de PLY et l'activation de la voie 12-LOX étaient vitales pour le déplacement des neutrophiles dans les poumons et pour la propagation des bactéries.

Dans des conditions de laboratoire, les chercheurs ont remarqué que lorsqu'ils infectaient ces modèles pulmonaires avec du pneumocoque, les neutrophiles se déplaçaient vers le tissu pulmonaire et causaient des dommages. Les conditions expérimentales qui impliquaient l'inhibition de la voie 12-LOX réduisaient significativement le mouvement des neutrophiles et les dommages aux barrières épithéliales.

#Identification des facteurs solubles

Les chercheurs ont exploré les facteurs solubles produits par des modèles pulmonaires infectés après avoir été confrontés au pneumocoque. Ils ont recueilli les surnageants des cellules pulmonaires infectées et les ont utilisés pour voir s'ils pouvaient induire le mouvement des neutrophiles et les dommages à la barrière dans d'autres modèles cellulaires manquant de la voie 12-LOX. Les résultats ont suggéré que les substances libérées par les cellules pulmonaires infectées pouvaient effectivement attirer les neutrophiles et contribuer à la rupture des barrières tissulaires.

Cette ligne d'enquête a souligné l'importance de comprendre quels facteurs sont libérés pendant les infections car ils peuvent à la fois aider à combattre les infections ou contribuer aux dommages tissulaires.

#Les effets de HXA3 pendant l'infection

Les chercheurs ont approfondi le rôle de HXA3 dans la promotion du mouvement des neutrophiles et des dommages à la barrière. Ils ont découvert qu'ajouter de l'ester méthylique de HXA3 aux modèles pulmonaires infectés entraînait un mouvement significatif des neutrophiles et une disruption de la barrière. En comparant HXA3 à d'autres attractants connus des neutrophiles, les chercheurs ont trouvé que bien que HXA3 et fMLP pouvaient tous deux favoriser le mouvement des neutrophiles, HXA3 causait plus de dommages aux tissus.

HXA3 favorisait une forme de comportement des neutrophiles qui entraînait une plus grande destruction du tissu pulmonaire par rapport à fMLP. Cette découverte souligne la nécessité de traitements ciblés qui peuvent atténuer les effets destructeurs de HXA3 sans entraver la capacité des neutrophiles à combattre l'infection.

#L'élastase des neutrophiles et les dommages tissulaires

L'élastase des neutrophiles (NE) est une enzyme libérée par les neutrophiles qui peut décomposer les tissus et fait partie de la réponse inflammatoire du corps. Des études ont montré que les neutrophiles stimulés par HXA3 produisaient plus de NE pendant l'infection pneumococcique. L'analyse des PMNs dans différentes conditions a révélé que ceux exposés à HXA3 avaient une activité accrue de NE, liée aux dommages tissulaires.

Dans des expériences avec des souris, les chercheurs ont découvert que la présence de NE était associée à des niveaux plus élevés de bactéries dans le sang, indiquant un lien direct entre l'activité de NE et l'augmentation de la gravité de l'infection.

#Inhiber l'élastase des neutrophiles

Pour déterminer si bloquer NE aiderait à protéger les barrières pulmonaires pendant l'infection, les chercheurs ont testé des médicaments qui inhibent l'activité de NE chez des souris infectées par le pneumocoque. L'inhibiteur de NE Sivelestat et l'inhibiteur de dégranulation Nexinhib20 ont été testés pour leur efficacité à réduire les dommages tissulaires et la propagation bactérienne.

Aucun des deux médicaments n’a modifié les niveaux de bactéries dans les poumons ou le nombre de neutrophiles présents. Cependant, les deux inhibiteurs ont réduit significativement l'activité de NE dans les poumons, démontrant le potentiel de cibler NE pour protéger le tissu pulmonaire.

#Conclusion : cibler les réponses pathologiques

Les infections pulmonaires causées par des pathogènes bactériens comme le pneumocoque restent un problème de santé important. Bien que la réponse immunitaire du corps soit cruciale pour combattre les infections, elle peut également entraîner des dommages tissulaires. Le défi est de développer des traitements qui peuvent gérer efficacement les infections tout en minimisant la réponse immunitaire qui cause des dégâts.

La recherche sur HXA3 et ses effets sur les neutrophiles met en lumière l'importance de se concentrer sur des réponses immunitaires spécifiques qui contribuent aux dommages pendant l'infection. En comprenant les voies et les mécanismes impliqués, les scientifiques peuvent créer des thérapies qui gèrent les réponses immunitaires nocives tout en permettant au corps de lutter efficacement contre les infections.