Lutter contre la résistance aux antimicrobiens avec la technologie CRISPR

La résistance antimicrobienne (RAM) est un vrai problème qui touche la santé mondiale. Ça se produit quand les bactéries évoluent pour résister aux médicaments qui fonctionnaient avant contre elles. Si ça continue comme ça, on projette que le nombre de décès dus à la RAM pourrait grimper jusqu'à 10 millions par an d'ici 2040, ce qui pourrait en faire la principale cause de décès dans le monde, dépassant même le cancer.

#Les causes de la résistance antimicrobienne

Un des grands facteurs qui contribuent à la RAM, c'est la mauvaise utilisation et la surconsommation d'antibiotiques. Quand les antibiotiques sont trop prescrits ou mal pris, les bactéries peuvent s'adapter rapidement et développer une résistance. Ça veut dire que des infections courantes peuvent devenir plus difficiles à traiter, ce qui entraîne des séjours à l'hôpital plus longs, des coûts médicaux plus élevés et une mortalité accrue.

Le nombre de bactéries résistantes à plusieurs médicaments augmente, tandis que la découverte de nouveaux antibiotiques a ralenti de manière spectaculaire ces dernières années. Ça crée un besoin urgent d'options de traitement efficaces.

#Comment les bactéries partagent la résistance

Les gènes de RAM se trouvent souvent sur de petits morceaux d'ADN circulaires appelés Plasmides. Ces plasmides peuvent se répliquer indépendamment dans les cellules bactériennes et peuvent être transférés entre les bactéries. Quand deux plasmides différents essaient de coexisté dans la même cellule, ils peuvent interférer l'un avec l'autre, entraînant la perte d'un plasmide sur plusieurs générations.

Certains plasmides ont aussi des machineries qui leur permettent d'être transférés vers des cellules voisines. Cette capacité à partager des Gènes de résistance augmente rapidement la propagation des bactéries résistantes aux médicaments.

#Nouvelles approches pour combattre la RAM

Une des stratégies prometteuses pour lutter contre la RAM est d'utiliser la technologie CRISPR-Cas. Cet outil avancé peut aider à enlever les gènes plasmidiques qui rendent les bactéries résistantes, les rendant sensibles à nouveau aux antibiotiques standard. Les systèmes CRISPR-Cas sont comme le système immunitaire des bactéries, offrant une protection contre les éléments génétiques envahissants.

Il y a trois étapes principales de l'immunité CRISPR-Cas :

1. Adaptation : Les bactéries prennent des morceaux d'ADN envahissant et les stockent pour une défense future.
2. Traitement : L'ADN stocké est transcrit et traité en segments d'ARN plus petits.
3. Interférence : Ces segments d'ARN guident les protéines CRISPR pour cibler et détruire l'ADN envahissant.

Pour traiter efficacement les infections résistantes avec CRISPR, il est crucial de s'assurer que le système CRISPR est délivré à toutes les bactéries ciblées de manière efficace. Les phages, qui sont des virus qui infectent les bactéries, ont été testés comme véhicules de livraison pour les outils CRISPR.

#Les défis de la technologie CRISPR

Tout comme d'autres traitements, les bactéries peuvent évoluer une résistance aux systèmes CRISPR. Des mutations dans les gènes ciblés par CRISPR ou dans l'outil CRISPR lui-même peuvent conduire à un échec du traitement. Une fois que les bactéries deviennent à nouveau résistantes, ça peut entraîner un retour d'infections difficiles à traiter.

Bien que les premières études aient montré que CRISPR peut cibler et éliminer efficacement les plasmides de RAM, les conditions exactes dans lesquelles cette stratégie sera réussie sont encore floues. Des modèles mathématiques sont en cours de développement pour aider à prédire l'efficacité de CRISPR face à la RAM.

#Construire un modèle pour l'efficacité de CRISPR

Pour comprendre à quel point les traitements basés sur CRISPR pourraient être efficaces, les chercheurs travaillent sur un modèle mathématique. Ce modèle examine les dynamiques entre différents types de plasmides présents dans les populations bactériennes. Il prend en compte :

• Les types de plasmides qui fournissent la résistance,
• La quantité de plasmides résistants présents,
• À quel point les outils CRISPR peuvent cibler efficacement ces plasmides.

Le modèle suppose que dans une population de bactéries, certaines peuvent déjà porter des plasmides mutés qui les aident à échapper à CRISPR. Quand CRISPR est introduit, il ajoute un autre plasmide au mélange qui peut soit couper le plasmide résistant (clivage), soit le rendre silencieux (silenciation).

#Étapes du modèle

1. Variation initiale : Avant tout traitement, certaines bactéries peuvent déjà porter des plasmides résistants, tandis que d'autres n'en ont pas. La présence de ces plasmides affecte la composition globale de la population.

2. Introduction de CRISPR : Quand CRISPR est ajouté à la population, chaque bactérie reçoit une copie du plasmide CRISPR. Cela peut avoir un effet immédiat sur les bactéries résistantes de type sauvage.

3. Application des antibiotiques : Après l'introduction de CRISPR, des antibiotiques sont appliqués. La survie des bactéries dépendra de si elles portent des plasmides résistants ou ont été sensibilisées avec succès par le traitement CRISPR.

Avec ce modèle, les chercheurs peuvent explorer la probabilité que la population bactérienne soit complètement éradiquée par les antibiotiques après l'ajout de CRISPR.

#Nombre de copies et incompatibilité des plasmides

L'efficacité de CRISPR peut également dépendre du nombre de copies du plasmide résistant présent. Si le nombre de plasmides résistants est faible, le clivage pourrait être le plus efficace. En revanche, s'il y a beaucoup de copies, une stratégie de silenciation pourrait être plus efficace. L'interaction entre différents plasmides peut entraîner une compétition, ce qui pourrait entraîner la perte de plasmides spécifiques au fil du temps s'ils sont incompatibles entre eux.

#Division cellulaire et distribution des plasmides

Chaque fois qu'une cellule bactérienne se divise, elle réplique et distribue ses plasmides de manière aléatoire aux cellules filles. La distribution peut entraîner des variations dans le nombre de plasmides résistants et non résistants dans les nouvelles cellules. Cette distribution aléatoire peut affecter à quel point CRISPR peut fonctionner efficacement dans les générations suivantes.

#Stratégies pour une utilisation efficace de CRISPR

Le modèle souligne qu'il est bénéfique de cibler directement les gènes responsables de la résistance, car cela réduit les chances que les bactéries développent de nouvelles formes de résistance. En utilisant plusieurs cibles au sein du plasmide, les chercheurs peuvent encore diminuer les chances que les bactéries échappent au traitement.

#Implications du Transfert Horizontal de Gènes

Un autre facteur à considérer est le transfert horizontal de gènes, où les bactéries peuvent gagner des plasmides les unes des autres. Ça veut dire qu'après le traitement CRISPR, une bactérie qui a perdu sa résistance pourrait la retrouver d'un voisin. Cette capacité à partager des gènes peut compliquer les efforts pour traiter les infections.

#Dernières pensées sur la lutte contre la RAM

En conclusion, utiliser la technologie CRISPR pour sensibiliser les bactéries puis les traiter avec des antibiotiques offre une approche prometteuse pour s'attaquer à la résistance antimicrobienne. Le succès de cette méthode dépend en grande partie de divers facteurs, y compris la nature des plasmides impliqués, le nombre de copies et le mécanisme de livraison. À mesure que la recherche progresse, le perfectionnement de ces stratégies pourrait conduire à de meilleurs traitements pour les infections qui sont actuellement résistantes aux antibiotiques conventionnels.