Le rôle de TMEM106B dans la démence frontotemporale

La dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) est une des principales causes de démence chez les personnes de moins de 65 ans, représentant 10 à 20 % des cas de démence. La démence frontotemporale (DFT) décrit toute une gamme de symptômes liés à la DLFT, notamment des changements de comportement et des difficultés avec le langage. Certains individus atteints de DFT peuvent aussi développer des conditions comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou le parkinsonisme. Fait intéressant, environ un tiers des patients ont une forte histoire familiale de cette maladie. Les causes génétiques les plus courantes de la DFT impliquent des changements dans des gènes spécifiques, y compris le gène de la progranuline (GRN), le gène de la protéine tau associée aux microtubules (MAPT) et le gène C9orf72.

En plus de ces mutations génétiques, d'autres facteurs génétiques peuvent augmenter le risque de DFT. Par exemple, dans une étude, un gène appelé TMEM106B a été identifié comme un facteur de risque pour un sous-groupe spécifique de patients DLFT avec une pathologie TDP-43 (DLFT-TDP). Une variante spécifique du gène TMEM106B était liée à un risque accru de développer la maladie. Notamment, ce risque était plus prononcé chez les patients DLFT-TDP ayant également une mutation GRN, ce qui suggère que l'impact des mutations GRN peut être influencé par d'autres facteurs génétiques. D'autres études ont montré que les personnes avec une variation génétique spécifique de TMEM106B avaient beaucoup moins de chances de montrer des symptômes de DFT comparé à celles qui n'avaient pas cette variation. Il y a aussi des cas de personnes portant une mutation GRN qui sont restées non affectées bien jusqu'à un âge avancé, suggérant que certaines variations génétiques peuvent protéger contre les effets des mutations nuisibles.

TMEM106B a aussi été étudié en relation avec le vieillissement en bonne santé. Chez les personnes âgées, avoir une version spécifique du gène TMEM106B était associé à des volumes cérébraux plus petits dans certaines zones et à une fonction cognitive moins bonne. Des études ont aussi montré que TMEM106B influence le volume cérébral et la connectivité chez les personnes à risque de DFT mais n'ayant pas encore montré de symptômes. Cela a des implications pour comprendre les changements cognitifs chez les personnes âgées.

Dans cette recherche, on a voulu examiner les effets de TMEM106B sur le volume cérébral et la fonction cognitive dans un grand groupe de patients DFT et leurs familles participant à une étude à long terme spécifique. Comprendre comment TMEM106B affecte les différents types génétiques de DFT est important pour le conseil génétique et le développement de nouvelles thérapies.

#Participants de l'étude et méthodes

Les participants de cette étude ont été recrutés à travers deux grandes initiatives de recherche axées sur la DFT. Ces projets ont été combinés pour former une étude plus large visant à enquêter sur la DFT. Au fil des ans, les participants ont été inscrits dans divers centres aux États-Unis et au Canada. On a examiné les données des visites les plus récentes de ces participants.

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé, et l'étude a été approuvée par les comités d'éthique compétents. Des tests génétiques ont été réalisés pour identifier la présence de mutations génétiques spécifiques liées aux maladies neurodégénératives. Cela incluait l'analyse de plusieurs gènes connus pour être associés à des conditions comme la DFT, la SLA et d'autres. Des méthodes spécifiques ont été utilisées pour identifier les variations génétiques dans le gène TMEM106B.

On a aussi analysé les données génétiques de près de 2 000 participants, filtrant pour les informations pertinentes afin de se concentrer sur celles qui étaient les plus importantes pour nos questions de recherche. Cela nous a laissé avec 1 798 individus pour une analyse détaillée. Les participants ont été regroupés en fonction de leur statut génétique et de leurs symptômes.

#Neuroimagerie et mesures cognitives

On a examiné les images cérébrales pour évaluer le volume de matière grise, ce qui est important pour comprendre la santé du cerveau. Les images ont été traitées avec soin, en s'assurant que seules des données de haute qualité étaient analysées. Plus précisément, on a examiné plusieurs régions cérébrales connues pour être affectées chez les personnes atteintes de DFT.

La performance cognitive a été mesurée à l'aide d'un test standardisé conçu pour évaluer la fonction exécutive, qui comprend des compétences comme le raisonnement, la résolution de problèmes et la planification. On avait ces données cognitives disponibles pour 1 581 participants.

En plus, on a mesuré les niveaux de chaînes légères de neurofilaments dans le sang, ce qui peut indiquer une lésion cérébrale ou une Neurodégénérescence. Les échantillons de sang ont été traités et analysés pour obtenir ces niveaux.

#Analyse statistique

Pour analyser les données, on a utilisé des méthodes statistiques pour explorer les relations entre TMEM106B et le volume cérébral, ainsi que les fonctions cognitives. On a contrôlé divers facteurs, comme l'âge, le sexe et l'éducation, pour s'assurer de l'exactitude de nos résultats. On a spécifiquement examiné comment les différentes variations génétiques de TMEM106B influençaient ces mesures.

On a aussi examiné les différences entre les divers groupes génétiques, y compris ceux avec des mutations spécifiques. Des analyses longitudinales ont été réalisées pour voir si le génotype TMEM106B influençait les changements dans le volume cérébral et la cognition au fil du temps.

#Résultats

#Groupe génétique et volume cérébral

On a d'abord regardé la relation entre le statut génétique – la présence de mutations spécifiques – et le volume de matière grise. Comme prévu, les individus symptomatiques avaient des volumes cérébraux plus bas, quel que soit leur statut génétique. Notamment, ceux portant la mutation C9orf72, même avant de montrer des symptômes, avaient des volumes cérébraux plus bas comparé à ceux sans mutations.

En analysant le gène TMEM106B, on a trouvé que, dans l'ensemble du groupe, il n'y avait pas de connexion significative entre TMEM106B et le volume total du cerveau. Cependant, chez les individus avec des mutations GRN, avoir deux copies de l'allèle mineur de TMEM106B était lié à des volumes de matière grise plus grands, surtout dans le thalamus, une région cérébrale cruciale. Cette association persistait même en se concentrant sur les porteurs présymptomatiques de mutations GRN.

Les résultats indiquent que porter des versions spécifiques du gène TMEM106B pourrait offrir des avantages protecteurs, potentiellement retarder l'apparition des symptômes associés aux mutations GRN. En revanche, pour les porteurs de la mutation C9orf72, aucun effet de TMEM106B sur la taille du cerveau n'a été observé.

#TMEM106B et fonction cognitive

Quand on a examiné la relation entre TMEM106B et les scores cognitifs, on n'a pas trouvé d'associations significatives dans l'ensemble du groupe. Cependant, chez les individus avec des mutations C9orf72, un effet positif de l'allèle mineur de TMEM106B sur la fonction cognitive a été observé, surtout chez les individus présymptomatiques. Cela suggère que TMEM106B pourrait jouer un rôle dans le maintien des capacités cognitives durant les premières étapes de la maladie.

Chez les porteurs présymptomatiques de mutations C9orf72, les analyses ont suggéré que le fait d'avoir l'allèle mineur était associé à de meilleurs scores cognitifs que ce qui serait attendu sur la base de leur niveau de neurodégénérescence. Cela soutient l'idée que TMEM106B pourrait aider à protéger la fonction cognitive face aux changements neurodégénératifs.

#Discussion

TMEM106B a d'abord été identifié comme un facteur de risque génétique dans la DLFT-TDP et a depuis été reconnu pour son impact plus large sur la progression de la maladie. Notre étude a confirmé le potentiel de TMEM106B à modifier les résultats d'imagerie et les mesures cognitives dans divers sous-types génétiques de DFT. Il est important de noter que nous avons démontré que TMEM106B peut influencer les résultats même avant l'apparition des symptômes.

Bien qu'aucune association générale n'ait été trouvée entre TMEM106B et le volume cérébral dans l'ensemble du groupe, l'association protectrice trouvée chez les porteurs de mutations GRN met en évidence la complexité des influences génétiques sur la santé du cerveau. Les résultats suggèrent que des facteurs de risque génétiques spécifiques peuvent modifier les effets des mutations nuisibles, conduisant à de meilleurs résultats chez certains individus.

L'absence de résultats significatifs chez les individus avec des mutations C9orf72 pourrait suggérer que les effets de TMEM106B sont plus prononcés dans certains contextes génétiques ou stades de la maladie. De plus, notre étude renforce l'idée que TMEM106B pourrait jouer un rôle clé dans la résilience cognitive, en particulier aux premiers stades de la neurodégénérescence.

#Limites

Bien que cette recherche fournisse des informations précieuses, il y a des limites à prendre en compte. Le nombre de participants avec des variantes génétiques spécifiques, en particulier ceux avec des mutations GRN et deux copies de l'allèle protecteur de TMEM106B, était limité. Cette petite taille d'échantillon a pu influencer nos résultats. De plus, nous nous sommes fiés aux données de la dernière visite disponible, qui peut varier entre les individus et pourrait affecter la robustesse de nos analyses.

Malgré ces limites, nos résultats soulignent l'importance de prendre en compte les facteurs génétiques pour comprendre la progression de la DFT et des troubles connexes. Les futures études devront recruter davantage de participants pour explorer plus en détail les effets modificateurs de TMEM106B.

#Conclusion

En résumé, notre étude souligne le rôle de TMEM106B en tant que modificateur dans la DFT, particulièrement dans différents contextes génétiques. Les résultats suggèrent que certaines variations génétiques peuvent influencer la santé du cerveau et la performance cognitive, mettant en lumière la complexité des maladies neurodégénératives. La recherche continue sur ces facteurs génétiques sera cruciale pour développer des interventions ciblées et améliorer les résultats pour les individus affectés par la DFT et des conditions connexes.