Lutter contre la résistance antimicrobienne avec des inhibiteurs de pompe d'efflux

La résistance antimicrobienne (RAM) est un vrai souci qui affecte la santé dans le monde entier. Ça arrive quand des micro-organismes comme les bactéries s'adaptent au fil du temps et ne réagissent plus aux médicaments qui marchaient avant. Même si ce processus peut se produire naturellement, plusieurs facteurs l'accélèrent. Ça inclut l'usage excessif des antibiotiques, leur mauvaise utilisation chez les humains, leur utilisation comme additifs dans l'alimentation animale, et le manque de méthodes rapides pour diagnostiquer les infections.

#Le rôle d'Acinetobacter baumannii

Un germe notable dans ce contexte est Acinetobacter baumannii. On le trouve souvent dans les hôpitaux et il peut causer des infections graves. Certaines souches d'A. baumannii sont résistantes à une classe d'antibiotiques connus sous le nom de carbapénèmes, qui sont normalement efficaces contre beaucoup de bactéries. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a mis en avant ces souches résistantes comme une priorité pour le développement de nouveaux médicaments.

A. baumannii peut résister à de nombreux antibiotiques de différentes manières. Il peut modifier la facilité avec laquelle les médicaments pénètrent, les pomper dehors plus efficacement, modifier les sites que les médicaments ciblent, ou même utiliser des enzymes spéciales pour désactiver les médicaments.

#Comprendre les Pompes d'efflux

Les pompes d'efflux sont des mécanismes que certaines bactéries utilisent pour se défendre contre des substances nuisibles, y compris les antibiotiques. Dans A. baumannii, trois types importants de ces pompes sont connus sous les noms d'AdeABC, AdeFGH et AdeIJK.

AdeABC a été la première de ces pompes étudiée en détail. Une surproduction d’une partie de cette pompe, connue sous le nom d'AdeB, a été observée dans des souches résistantes à la tigécycline, un antibiotique clé pour traiter les infections causées par cette bactérie. Quand une souche surproduit AdeB, la concentration minimale inhibitrice (CMI) de tigécycline augmente considérablement, la rendant moins efficace. L'activité de la pompe AdeABC est contrôlée par un système appelé AdeRS. Des mutations dans ce système de contrôle ont montré qu'elles restituent la sensibilité à certains antibiotiques.

La pompe AdeFGH est liée à la résistance intrinsèque contre divers antibiotiques, y compris les β-lactames et les fluoroquinolones. Des études ont montré que si le régulateur AdeN est absent, cela peut être inversé en restaurant une copie intacte d'AdeN, rendant les bactéries plus sensibles au traitement.

#Inhibiteurs de pompes d'efflux

Les inhibiteurs de pompes d'efflux (IPE) sont des substances qui aident à restaurer l'efficacité des antibiotiques en bloquant ces pompes. Ça peut potentiellement améliorer l'activité des antibiotiques que les bactéries ont pu résister à cause de ces pompes. Plusieurs IPE ont été identifiés, soit dans la nature, soit créés en laboratoire.

Un IPE connu est la Réserpine, qui aide à réduire l'efflux de tétracycline. Cependant, elle n'est pas utilisée en milieu clinique à cause d'effets secondaires comme des dommages rénaux. Un autre IPE synthétique, PAβN, a été trouvé efficace contre diverses pompes dans différentes bactéries, y compris A. baumannii.

#Développement de nouveaux composés

Les chercheurs ont travaillé sur le développement de nouveaux IPE basés sur une structure appelée quinoline. Cette structure a montré du potentiel dans des tests de laboratoire. Des composés basés sur cette structure ont été conçus pour cibler les trois pompes clés dans A. baumannii, menant à la création d'une série de nouveaux composés pouvant inhiber ces pompes et potentiellement améliorer l'efficacité des antibiotiques.

#Composés de première génération

Le premier lot de composés à base de quinoline comprenait douze versions différentes, certaines avec un atome de brome ajouté. Ils ont été créés grâce à une méthode chimique simple impliquant des réactions spécifiques qui ont produit des rendements variés des composés souhaités. Ces composés ont ensuite été testés contre les pompes pour voir à quel point ils pouvaient bloquer la résistance aux antibiotiques.

Dans les tests, certains de ces composés ont montré une augmentation marquée de fluorescence, indiquant qu'ils étaient efficaces pour inhiber les pompes et empêcher les antibiotiques d'être expulsés par les bactéries. Un composé, en particulier, a montré des niveaux élevés d'accumulation fluorescente, suggérant qu'il pourrait agir différemment des autres.

#Tests d'efficacité

Pour voir si ces composés pouvaient aider les antibiotiques à mieux marcher, les chercheurs les ont testés avec divers antibiotiques. Ils ont découvert que certains composés amélioraient l'efficacité de la chloramphénicol, tandis que d'autres n'affectaient pas la gentamicine. Ça a mis en lumière la nécessité de comprendre comment ces composés fonctionnent et quelles pompes ils ciblent.

#Composés de deuxième génération

S'appuyant sur ce qu'ils ont appris des composés de première génération, les chercheurs ont conçu un deuxième ensemble de composés. Ceux-ci visaient à améliorer encore plus les interactions avec les pompes. Un total de vingt-quatre composés de deuxième génération ont été testés, beaucoup montrant de meilleures performances par rapport à leurs prédécesseurs.

Les tests ont montré que plusieurs des nouveaux composés pouvaient efficacement inhiber les pompes, surtout en conjonction avec la chloramphénicol. Cela a illustré un chemin potentiel pour surmonter la résistance antibactérienne en utilisant ces nouveaux composés avec des antibiotiques existants.

#Relation Structure-Activité (RSA)

La conception des nouveaux composés a pris en compte les caractéristiques qui ont rendu les composés précédents efficaces. En modifiant diverses parties du composé, les chercheurs pouvaient améliorer leur efficacité contre certaines pompes tout en réduisant l'activité contre d'autres.

Par exemple, les composés avec des substitutions spécifiques à la position C-7 ont montré une meilleure inhibition par rapport à d'autres qui manquaient de ces changements. Ça aide à affiner le développement de futurs IPE et informe les décisions sur quelles modifications poursuivre pour une meilleure efficacité.

#Importance du développement d'IPE

Le développement d'IPE efficaces est crucial alors que les souches bactériennes résistantes continuent d'augmenter. En ciblant les pompes spécifiques responsables de l'expulsion des antibiotiques, les chercheurs espèrent améliorer les options de traitement existantes.

Avec des résultats prometteurs des deux générations de composés, il y a un potentiel pour des améliorations supplémentaires. Ça ouvre de nouvelles voies pour la recherche et l'application clinique éventuelle de ces composés dans le traitement des infections résistantes.

#Tests de toxicité

Un aspect important du développement de médicaments est de s'assurer que les nouveaux composés soient sûrs. Des tests utilisant des larves de papillons de nuit ont indiqué que les composés quinolines les plus actifs étaient non toxiques aux doses testées. C'est un bon signe pour leur utilisation potentielle dans des traitements médicaux, car la sécurité est une préoccupation principale lorsqu'il s'agit de développer de nouveaux médicaments.

#Conclusion

Le travail sur les composés de type quinoline en tant qu'IPE montre une stratégie prometteuse dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques. En comprenant comment ces pompes fonctionnent et comment les inhiber efficacement, il y a de l'espoir pour surmonter certains des défis posés par les bactéries résistantes. Le parcours de développement de ces composés reflète une tendance plus large dans la recherche médicale, où la collaboration entre la chimie et la microbiologie vise à créer des traitements efficaces pour certains des problèmes de santé les plus pressants de l'humanité.

Une recherche continue dans ce domaine est vitale, car elle détient la clé du développement de nouveaux traitements qui peuvent restaurer l'efficacité des antibiotiques existants tout en fournissant un cadre pour lutter contre la menace persistante de la RAM.