Abordando la falta de cumplimiento de los participantes en ensayos clínicos

Entender cómo diferentes tratamientos afectan la salud de las personas puede ser complicado, especialmente cuando algunos participantes en un estudio no siguen el plan asignado. Esto se conoce como Incumplimiento por parte del participante. Cuando esto sucede en ensayos médicos, puede distorsionar nuestra visión de cuán efectivo es realmente un tratamiento.

En ensayos donde las personas se administran su tratamiento, es común que no siempre sigan las instrucciones. Pueden decidir saltarse dosis o usar alternativas por diversas razones, como efectos secundarios o falta de beneficios. Este incumplimiento puede variar con el tiempo, creando desafíos adicionales para los investigadores que intentan evaluar con precisión el efecto del tratamiento.

#El papel de los Ensayos Controlados Aleatorios

Los ensayos controlados aleatorios (ECA) son fundamentales para probar cuán efectivos pueden ser los nuevos tratamientos. En estos estudios, los participantes se asignan aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento. Esta aleatorización es crucial para determinar los verdaderos efectos de un tratamiento. Sin embargo, si los participantes no se adhieren al tratamiento asignado, complica cómo interpretamos los resultados.

En casos donde no se puede monitorear de cerca el cumplimiento, los investigadores pueden terminar con resultados de tratamiento que no reflejan genuinamente lo que sucedería si todos cumplieran con el tratamiento como se pretendía. Esto dificulta derivar el beneficio real del tratamiento.

#Desafíos del incumplimiento

Al analizar los resultados de un ensayo con incumplimiento, los investigadores a menudo examinan dos estimaciones: la estimación por intención de tratar (ITT) y la estimación por protocolo. La estimación ITT incluye a todos tal como fueron asignados en el ensayo, incluso si no cumplieron. En contraste, la estimación por protocolo solo observa a aquellos que siguieron el plan de tratamiento como se pretendía.

Desafortunadamente, ambas estimaciones pueden proporcionar información engañosa sobre el verdadero efecto del tratamiento. La estimación ITT podría mostrar resultados diluidos porque los participantes que no cumplieron completamente no mostrarán los resultados positivos esperados. Por otro lado, la estimación por protocolo podría estar sesgada si aquellos que reportaron cumplimiento tienen otros factores que afectan los resultados de manera diferente.

Para tratamientos que podrían ser obligatorios o regulados, como los productos de tabaco, entender el verdadero Efecto Causal del cumplimiento es crucial para la salud pública. En ensayos regulatorios, los investigadores están particularmente interesados en cómo cambios en los productos, como reducir los niveles de nicotina en los cigarrillos, pueden influir en los comportamientos de fumar.

#Algoritmo de G-computación

Un método para estimar efectos causales en presencia de incumplimiento es el algoritmo de G-computación. Este enfoque permite a los investigadores ajustar diferentes factores que podrían confundir la relación entre el tratamiento y los resultados. Sin embargo, la G-computación tradicional se basa en dos suposiciones principales: se conoce el estado de cumplimiento y los factores de confusión (variables que afectan tanto al tratamiento como al resultado) se pueden especificar con precisión.

Nuestro objetivo es modificar la G-computación para que funcione bien incluso cuando estas suposiciones no se cumplen. Abordamos el incumplimiento desconocido utilizando modelos estadísticos basados en biomarcadores relacionados con el cumplimiento. Además, incorporamos modelos semiparamétricos para mejorar cómo manejamos los factores de confusión cuando sus distribuciones son complejas.

#Abordando el incumplimiento desconocido

En muchos estudios, es difícil determinar si los participantes han cumplido con un tratamiento. Los métodos tradicionales de verificación del cumplimiento a menudo dependen de datos autoinformados, que pueden ser defectuosos. En su lugar, podemos usar biomarcadores, que son indicadores medibles de la respuesta de un participante al tratamiento. Por ejemplo, en investigaciones relacionadas con el tabaco, medir los niveles de nicotina puede darnos información sobre si los participantes realmente están siguiendo su régimen de cigarrillos asignado.

Al emplear métodos estadísticos para analizar estos datos de biomarcadores, podemos asignar probabilidades de cumplimiento basadas en los resultados de los biomarcadores de los participantes, en lugar de depender únicamente de los autoinformes. Esto nos permite estimar mejor los efectos del tratamiento, incluso cuando no podemos observar directamente si los participantes se adhirieron a su asignación de tratamiento.

#Usando emparejamiento de media predictiva

En nuestro enfoque, también utilizamos una técnica llamada emparejamiento de media predictiva para mejorar cómo modelamos los factores de confusión. A menudo, los factores de confusión en estudios longitudinales pueden presentar desafíos, como estar acotados o sesgados. El emparejamiento de media predictiva nos ayuda a muestrear aleatoriamente datos que representan mejor la verdadera distribución de los factores de confusión, en lugar de depender de suposiciones de modelos paramétricos potencialmente defectuosos.

Esta técnica implica ajustar un modelo para predecir los resultados, y luego usar los valores predichos para emparejar y completar los datos de los factores de confusión en lugar de generarlos solo a partir de distribuciones predichas. Este método puede ayudar a crear muestras que reflejen los datos subyacentes con mayor precisión.

#Simulaciones para validar el método

Para validar nuestros métodos, realizamos simulaciones que variaron los tamaños de muestra y los niveles de confusión. Al simular datos basados en diferentes escenarios, pudimos comparar el rendimiento de nuestro enfoque modificado de G-computación con estimadores causales tradicionales.

Los resultados de estas simulaciones mostraron que nuestro estimador completo de G-computación siempre tuvo un mejor rendimiento que otros métodos establecidos. Tuvo la menor cantidad de error en diferentes escenarios, demostrando su efectividad en la estimación de efectos causales en presencia de incumplimiento no observado.

#Aplicación a un estudio de tabaco

Aplicamos nuestra metodología a un ensayo de tabaco que buscaba evaluar los efectos de los cigarrillos de muy bajo contenido de nicotina (VLNC) en comparación con los cigarrillos de contenido normal de nicotina (NNC) sobre el comportamiento de fumar. El ensayo incluyó a participantes que eran fumadores actuales y no tenían intención de dejar de fumar durante el período del estudio.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de los grupos, y durante el estudio, informaron su consumo de cigarrillos. Dado que los participantes eran conscientes de los objetivos del estudio, su cumplimiento autoinformado fue crítico para nuestro análisis. Al aprovechar tanto los informes como el biomarcador de exposición a la nicotina, pudimos aplicar efectivamente nuestro algoritmo modificado de G-computación para evaluar los efectos causales.

#Resultados del estudio de tabaco

Los hallazgos de nuestra aplicación al estudio de tabaco revelaron que cada estimador causal produjo efectos menores de los cigarrillos VLNC en comparación con la estimación ITT, lo que indica que los participantes no cumplidores influyeron en la percepción de la efectividad del tratamiento. A pesar de esto, todos los estimadores encontraron que los cigarrillos VLNC llevaron a una reducción del tabaquismo, afirmando la hipótesis inicial del ensayo.

Es importante destacar que los resultados indicaron que el cumplimiento autoinformado fue preciso en este caso, ya que nuestro enfoque modificado de G-computación produjo resultados similares a los métodos que dependen de autoinformes. Además, el uso de emparejamiento de media predictiva desempeñó un papel esencial en la modelización precisa de los factores de confusión, especialmente en un conjunto de datos complejo.

#Conclusión

En resumen, el incumplimiento de los participantes en ensayos clínicos puede complicar significativamente la estimación de efectos causales. Nuestro algoritmo modificado de G-computación, que incorpora datos de biomarcadores y emparejamiento de media predictiva, proporciona un marco valioso para abordar estos desafíos.

A través de simulaciones y aplicaciones prácticas en un ensayo de tabaco, hemos demostrado que este enfoque puede mejorar la precisión de las estimaciones de efectos causales, incluso cuando el cumplimiento no se observa directamente. Como resultado, nuestro método tiene el potencial de mejorar el análisis de ensayos longitudinales en diversos campos, particularmente en salud pública y contextos regulatorios.

#Direcciones futuras

De cara al futuro, hay varias áreas para la investigación y mejora. A medida que refinamos los métodos para manejar el incumplimiento y las variables de confusión, será beneficioso explorar biomarcadores alternativos que puedan ofrecer mejores perspectivas. Además, investigar cómo se pueden aplicar estos métodos en otros contextos más allá de la regulación del tabaco podría ampliar su utilidad e impacto.

La validación continua de nuestro enfoque modificado de G-computación en diversas bases de datos también será esencial. Al mejorar nuestra comprensión de cómo diferentes factores pueden influir en los efectos del tratamiento, podemos contribuir a intervenciones y políticas de salud más efectivas en el futuro.