Perspectivas sobre el papel de la microglía en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad compleja que afecta a mucha gente. Se sabe que involucra problemas en el cerebro que llevan a la pérdida de memoria y otros problemas cognitivos. Los investigadores están tratando de descubrir cómo tratarla mejor, pero la forma en que se desarrolla la enfermedad hace que encontrar soluciones sea un desafío. Hay dos tipos principales de EA: familiar, que se hereda a través de los genes, y esporádica, que surge de una mezcla de genética, estilo de vida y factores ambientales. Ambos tipos muestran signos similares en el cerebro, como la acumulación de proteínas dañinas llamadas beta-amiloide (Aβ) y TAU.

Entender cómo estas proteínas causan daño sigue siendo un rompecabezas. Un factor importante en la EA es la Neuroinflamación, que ocurre cuando el sistema inmune del cerebro reacciona a daños o infecciones. Esta respuesta puede empeorar la situación al dañar las células cerebrales. Las Microglías son las principales células inmunitarias del cerebro y juegan un papel clave en la neuroinflamación. Responden a cambios en el cerebro, pero su comportamiento puede ser bastante diferente de una situación a otra.

A pesar de su importancia, estudiar las microglías ha sido complicado. Las señales inmunitarias que las activan pueden crear diversas respuestas, y a los investigadores les ha costado categorizar estos diferentes estados. Además, las diferencias entre las microglías humanas y las de ratón dificultan entender lo que está pasando en los cerebros humanos en comparación con los estudios en animales.

Los ratones no desarrollan naturalmente la enfermedad de Alzheimer, así que los investigadores a menudo inducen la condición en ratones introduciendo mutaciones genéticas específicas. Desafortunadamente, estos modelos a veces pueden representar mal cómo comienza y progresa la enfermedad en humanos. Recientemente, los científicos han comenzado a usar células humanas, derivadas de pacientes con EA, para crear modelos más precisos. Estos modelos ofrecen un mejor reflejo de la condición humana, especialmente para estudiar cómo se comportan las proteínas Aβ y tau.

Este estudio utiliza un tipo particular de modelo celular humano llamado células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) de una persona con una forma familiar de EA. El objetivo es ver cómo las microglías afectan la enfermedad y seguir los cambios a lo largo del tiempo.

#Entendiendo el Modelo

La línea de iPSC utilizada proviene de un paciente con una mutación llamada N141I en el gen presenilina 2 (PSEN2), que se sabe que contribuye a la EA. Los investigadores utilizaron esta línea celular para desarrollar estructuras similares al cerebro llamadas organoides cerebrales. Estos organoides ayudan a los científicos a estudiar cómo interactúan las células cerebrales y cómo pueden desarrollarse enfermedades como la EA.

Una vez que se hicieron los organoides, los investigadores monitorearon los niveles de ciertas señales químicas llamadas Citoquinas, que son importantes en las respuestas inmunitarias. Querían ver cómo la presencia de la mutación N141I afectaría estas señales con el tiempo. Crearon un conjunto de condiciones para probar los organoides durante 2, 3 y 4 meses, buscando cambios en las respuestas inmunitarias y en la salud cerebral general.

#Hallazgos Iniciales

Cuando los organoides tenían solo 2 meses, se encontró que los niveles de citoquinas eran más altos en los organoides de EA en comparación con los controles. Esto fue una señal de que el sistema inmunitario estaba muy activo, probablemente en respuesta a la presencia de Aβ. Esta respuesta inmune generalmente ocurre cuando el cerebro está bajo amenaza, y aquí se mostró como una posible reacción defensiva. Sin embargo, las cosas comenzaron a cambiar con el tiempo.

A los 3 meses, los niveles de citoquinas comenzaron a bajar en los organoides de EA. Esto fue sorprendente porque uno esperaría que el daño cerebral continuo siguiera desencadenando una respuesta inmune. En cambio, parecía que la respuesta inmune era menos activa que antes. Esta disminución continuó hasta los 4 meses, donde la mayoría de las citoquinas habían disminuido significativamente.

Curiosamente, a pesar de que la respuesta inmune parecía más débil, los organoides no mostraron signos de salud general reducida. Los investigadores revisaron la integridad del tejido y encontraron que no estaba ocurriendo muerte celular significativa.

#Cambios en las Interacciones de Células Cerebrales

Como parte de esta investigación, los científicos también se centraron en las sinapsis, las conexiones entre las células cerebrales que les permiten comunicarse. La pérdida de sinapsis es una señal significativa de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. En los organoides de EA de 2 meses, había más sinapsis que en los controles. Sin embargo, para cuando alcanzaron los 4 meses, el número de sinapsis había disminuido.

Esta disminución en las sinapsis coincidió con la disminución observada en los niveles de citoquinas. Cuando los investigadores miraron más de cerca, encontraron una conexión. Cuando se agotaron las microglías, se previno la pérdida de sinapsis. Esto indica que las microglías podrían estar desempeñando un papel directo en promover la pérdida de sinapsis o prevenirla en las primeras etapas de la enfermedad.

Los investigadores también examinaron los depósitos de Aβ en los organoides. Encontraron que, aunque los niveles generales de Aβ se mantuvieron estables a lo largo de los meses, había grupos más concentrados de Aβ en los organoides de EA en comparación con los controles. Así que parecía que Aβ no estaba aumentando necesariamente en cantidad total, sino cambiando cómo se distribuía dentro de las estructuras similares al cerebro.

#Microglías y Patología

Luego, los investigadores querían entender cómo las microglías influían en la patología de la EA. Para hacer esto, utilizaron un fármaco llamado PLX5622 para reducir el número de microglías en los organoides. Este tratamiento buscaba ver qué pasaría con los niveles de Aβ y pTau, otro marcador importante de la EA.

Las microglías son esenciales para mantener la salud cerebral; ayudan a eliminar desechos, incluidas las proteínas mal plegadas como Aβ y tau. En presencia de EA, las microglías a menudo se vuelven hiperactivas y pueden contribuir a la neurodegeneración, especialmente si su señalización se desordena.

Los resultados mostraron que cuando se agotaron las microglías, los niveles de pTau disminuyeron ligeramente. Esto sugiere que las microglías pueden estar contribuyendo a la patología de tau de alguna manera. Sin embargo, los niveles generales de Aβ no cambiaron, indicando que la relación entre las microglías y Aβ es más compleja que simplemente un aumento de Aβ que conduce a más inflamación.

#Conclusión

En resumen, este estudio ha proporcionado valiosos conocimientos sobre cómo las microglías interactúan con las células cerebrales y influyen en la patología asociada con la enfermedad de Alzheimer. El modelo de organoide ilustra que la enfermedad induce una respuesta inmune transitoria y compleja que cambia con el tiempo, en lugar de un empeoramiento directo de la inflamación o los marcadores de la enfermedad. La investigación destaca cómo entender estos cambios inmunitarios puede jugar un papel en desarrollar tratamientos más efectivos para la enfermedad de Alzheimer.

Los hallazgos sugieren que en lugar de centrarse solo en reducir los niveles de Aβ o tau, puede ser necesario gestionar mejor la respuesta inmune en el cerebro para preservar las sinapsis y la función cerebral general. Estudios adicionales con diferentes antecedentes genéticos y factores ambientales brindarán más claridad sobre cómo se desarrolla la EA y cómo tratarla mejor.