Vínculo entre el gen C9orf72 y enfermedades neurodegenerativas

El gen C9orf72 está relacionado con enfermedades neurológicas graves, especialmente la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT). Un cambio específico en este gen, conocido como expansión de repetición de hexanucleótidos (HRE), añade segmentos extra de ADN que pueden interrumpir la función normal del gen. La gente sana suele tener alrededor de dos repeticiones de esta secuencia, pero los que tienen C9-ELA o DFT suelen tener 30 o más.

#¿Qué son las proteínas de repetición de dipeptidos?

Del gen C9orf72 alterado, se crean diferentes proteínas llamadas proteínas de repetición de dipeptidos (DPR). Estas proteínas son el resultado de un proceso donde el ARN del gen se traduce en proteínas, y pueden causar daño celular. Se pueden crear cinco tipos de DPRs: poli-GA, poli-GR, poli-PR, poli-PA y poli-GP. Cada una de estas proteínas se ha encontrado en las células cerebrales de pacientes, principalmente en lugares fuera del núcleo celular.

#La toxicidad de ciertas proteínas dipeptídicas

Entre estas, poli-GR y poli-PR se consideran las más dañinas. Estudios en animales mostraron que solo la presencia de poli-PR podría crear síntomas similares a los de la ELA. El desafío es que, aunque estas proteínas son dañinas en organismos vivos, reproducir sus efectos tóxicos en células cultivadas en laboratorio no ha tenido éxito. Esta inconsistencia puede deberse a que las proteínas R-DPR se dispersan por la célula, en lugar de formar agregados dañinos como otros tipos de proteínas.

#Investigando la agregación de proteínas

Entender cómo se comportan estas proteínas en un entorno de laboratorio es importante. En un esfuerzo por estudiar mejor los R-DPRs, los investigadores desarrollaron un método para controlar estas proteínas usando luz. Al usar una herramienta especial que reacciona a la luz, pudieron hacer que las proteínas poli-PR se agruparan de manera controlada. Esto permitió a los investigadores ver cómo estos grupos afectaban otras proteínas involucradas en la ELA, especialmente TDP-43, una proteína que suele comportarse mal en estas enfermedades.

#Efectos del agrupamiento inducido por luz

Usando este sistema activado por luz, los investigadores encontraron que cuando creaban grumos de proteínas poli-PR, estos grumos interactuaban con TDP-43 en el núcleo de las células. Esta interacción llevó a que TDP-43 cambiara de forma y también se agrupara. La presencia de estos ensamblajes de poli-PR también afectó el comportamiento de TDP-43, haciéndolo menos soluble y causando que formara sus propios grumos.

#El papel del ARN en el ensamblaje de dipeptidos

Un aspecto interesante de este estudio fue el papel del ARN, una molécula necesaria para la creación de proteínas. Se encontró que el ARN ayuda a mantener pequeños los grupos de dipeptidos y evita que se fusionen en estructuras más grandes. Cuando los investigadores redujeron la cantidad de ARN disponible, los grupos de poli-PR crecieron más y hubo menos en número.

Esto sugiere que el ARN juega un papel crucial en regular cómo se comportan estas proteínas en las células. Parece que cuando los niveles de ARN disminuyen, los dipeptidos pueden modificar y formar agregados más grandes, lo que puede aumentar la toxicidad.

#Entendiendo el impacto de los modificadores

Otro factor estudiado fue el efecto de las modificaciones químicas en los R-DPRs. Se analizaron modificaciones como la dimetilación de arginina, que afecta la flexibilidad o estabilidad de estas proteínas. Inhibir estas modificaciones mostró una ligera disminución en la cantidad de grupos de poli-PR formados, lo que sugiere que estos cambios químicos pueden influir en cómo interactúan las proteínas entre sí.

#Conectando las proteínas dipeptídicas con TDP-43

Los hallazgos del estudio también mostraron una conexión directa entre los R-DPRs y TDP-43, un factor conocido que contribuye a la ELA. Cuando se formaron grupos de poli-PR, las proteínas TDP-43 comenzaron a agregarse y cambiar de forma, indicando una posible interacción dañina. Estos grumos de TDP-43 eran similares a los vistos en respuestas al estrés, pero la agregación de poli-PR ocurrió sin ningún estrés externo.

#Observando el comportamiento citoplasmático de poli-PR

Una investigación adicional mostró que si la estimulación con luz se prolongaba, las proteínas poli-PR se moverían del núcleo al citoplasma y formarían nuevos tipos de agregados. Estos depósitos citoplasmáticos se encontraron que persistían más tiempo que los grupos nucleares. Notablemente, se encontró que TDP-43 endógeno se reunía alrededor de estas estructuras citoplasmáticas de poli-PR, mostrando una relación selectiva entre ellos.

#Implicaciones para los gránulos de estrés

Los investigadores también analizaron cómo los gránulos de estrés-estructuras temporales que se forman en respuesta a estrés celular-interactuaban con los grupos de poli-PR. Encontraron que en células donde estaba presente poli-PR, la descomposición de los gránulos de estrés se retrasaba. Esto sugiere que poli-PR puede desempeñar un papel en influir en cómo las células manejan el estrés, lo que podría llevar a mayores problemas en enfermedades neurodegenerativas.

#Resumen de hallazgos

En resumen, los estudios realizados brindan información sobre cómo los cambios en el gen C9orf72 llevan a la producción de proteínas tóxicas que impactan la salud neural. La capacidad de controlar el comportamiento de las proteínas a través del agrupamiento inducido por luz abre puertas a más investigaciones sobre tratamientos potenciales.

Los hallazgos destacan la importancia del ARN en la regulación de la agregación de proteínas y la relación directa entre poli-PR y TDP-43 en contextos nucleares y citoplasmáticos. Entender mejor estos mecanismos podría llevar a nuevas ideas para manejar o tratar la ELA y la DFT.

#Direcciones futuras

A futuro, los investigadores pueden explorar diversas avenidas, incluyendo cómo reaccionan diferentes tipos de células a estas proteínas y si mecanismos similares se aplican a otras enfermedades. También pueden investigar otros compuestos que podrían influir en los niveles de ARN o en las modificaciones de proteínas como posibles objetivos terapéuticos.

El objetivo es crear una imagen más clara de cómo funcionan estos procesos y, en última instancia, encontrar formas de frenar o prevenir la progresión de enfermedades como la ELA y la DFT. Al continuar desentrañando las conexiones entre los cambios genéticos y el comportamiento de las proteínas en las células, podríamos allanar el camino para nuevas estrategias en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.