Perspectivas genéticas sobre las enfermedades priónicas
Estudios recientes revelan vínculos genéticos con enfermedades priónicas como el sCJD.
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Tabla de contenidos
Los priones son agentes infecciosos únicos que están hechos de proteínas. Son diferentes de los virus o bacterias típicos porque no tienen material genético como el ADN o ARN. En lugar de eso, los priones son proteínas mal plegadas que provocan que las proteínas normales en el cerebro también se plieguen mal. Este proceso lleva a la formación de estructuras llamadas fibrillas, que pueden crecer y dividirse, propagando la infección aún más.
A medida que los priones se replican en el cerebro, crean sustancias tóxicas que dañan las células cerebrales, llevando a la neurodegeneración, o la pérdida gradual de la función cerebral. Este mecanismo es central en varias enfermedades que afectan tanto a humanos como a animales, incluyendo algunas condiciones más conocidas como enfermedades neurodegenerativas.
Tipos de Enfermedades Priónicas en Humanos
A diferencia de muchas otras enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades priónicas humanas pueden surgir de tres causas principales. Primero, algunos individuos heredan una versión defectuosa de un gen (conocido como PRNP) de sus padres. Esta versión heredada causa enfermedad priónica en alrededor del 10-15% de los casos. En segundo lugar, la mayoría de las enfermedades priónicas (alrededor del 85%) ocurren de manera espontánea, sin una historia familiar clara o mutaciones genéticas. Por último, hay casos raros donde las enfermedades priónicas pueden transmitirse entre personas o de animales a humanos, representando menos del 1% de los casos.
La forma más común de enfermedad priónica en humanos se llama enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (sCJD). Las personas diagnosticadas con sCJD generalmente experimentan pérdida rápida de memoria y confusión, lo que lleva a la demencia. Lamentablemente, actualmente no hay tratamientos que puedan modificar el curso de la enfermedad. La mayoría de los tratamientos se centran en atacar las proteínas priónicas en sí. Se han probado algunos tratamientos con anticuerpos que específicamente apuntan a los priones, pero ninguno ha demostrado ser efectivo hasta ahora.
Investigaciones y Descubrimientos Recientes
En 2020, los investigadores realizaron un estudio grande para entender mejor los factores genéticos que influyen en el riesgo de desarrollar sCJD. Identificaron nuevas variaciones genéticas asociadas con un aumento en las posibilidades de la enfermedad. Además de los factores bien conocidos relacionados con el gen PRNP, encontraron nuevas variaciones cerca de otros dos genes, STX6 y GAL3ST1. Estos hallazgos sugieren que ciertos factores genéticos pueden aumentar la probabilidad de desarrollar sCJD.
El gen STX6 está involucrado en el proceso de mover materiales dentro de las células, ayudando específicamente a transportar proteínas a sus ubicaciones adecuadas en el cerebro. El gen GAL3ST1 juega un papel en la producción de sulfatidos, que son componentes importantes de la mielina, la cubierta protectora de las fibras nerviosas. Las interrupciones en estos procesos pueden contribuir al riesgo de sCJD.
Combinando Estudios Genéticos y de Expresión
Los investigadores buscaban combinar información de varios estudios genómicos, incluyendo aquellos que analizan cómo se expresan los genes, para obtener una comprensión más profunda de la sCJD. Al vincular datos genéticos con información sobre la expresión de genes y proteínas en diferentes regiones del cerebro, intentaron identificar cómo las variaciones genéticas podrían influir en el riesgo de enfermedad.
Este enfoque integrado ayuda a reducir la probabilidad de falsos positivos que a menudo se encuentran en estudios genéticos al consolidar evidencia de múltiples fuentes. El objetivo era mejorar la comprensión de cómo ciertos factores genéticos, previamente considerados insignificantes, podrían todavía desempeñar un papel en la influencia del riesgo de enfermedad al afectar la expresión génica.
Hallazgos Clave
Entre los resultados de estos estudios, los investigadores encontraron evidencia convincente que conecta el gen STX6 con un aumento en la expresión tanto del gen como de su proteína en el cerebro. Es importante destacar que esta expresión fue más evidente en un tipo específico de célula cerebral conocido como oligodendrocitos. Esto sugiere que el riesgo genético asociado con STX6 está ligado a su papel en estas células en lugar de en otras.
Además, otro gen, PDIA4, que está involucrado en el plegado de proteínas y en el mantenimiento de la función celular durante el estrés, también fue destacado en el análisis. Mostró una asociación significativa con la sCJD, indicando que una mayor expresión de este gen podría también aumentar el riesgo de enfermedad. El papel de PDIA4 sugiere que las respuestas al estrés en las células del cerebro podrían ser un factor contribuyente a las enfermedades priónicas.
Importancia de los Oligodendrocitos
Los oligodendrocitos son un tipo de célula glial en el cerebro responsable de producir mielina, que aísla las fibras nerviosas. Curiosamente, investigaciones sugieren que estas células pueden no replicar priones; en su lugar, parecen desempeñar un papel protector. Sin embargo, su interacción con neuronas y otros tipos de células podría todavía afectar significativamente la progresión de las enfermedades priónicas.
Por ejemplo, el aumento en la expresión de STX6 en oligodendrocitos puede afectar cómo se transportan las proteínas en las células, influyendo en la formación y propagación de priones. Entender estas interacciones es vital para desentrañar cómo se desarrollan y progresan las enfermedades priónicas.
Otros Genes de Riesgo Potenciales
Los investigadores también identificaron otros genes candidatos que podrían contribuir al riesgo de sCJD. Algunos de estos genes, aunque anteriormente no se relacionaron con enfermedades priónicas, mostraron conexiones potenciales basadas en sus roles en las respuestas al estrés celular.
Entre estos candidatos, MANF destaca. Este gen está involucrado en la gestión del estrés celular y tiene un papel protector en varios tipos de neuronas. Niveles reducidos de MANF se asociaron con un aumento en el riesgo de sCJD, destacando su potencial importancia en la dinámica de las enfermedades priónicas.
Conclusión
El nexo entre la enfermedad priónica y la genética es complejo, pero las investigaciones recientes iluminan a los actores clave en este panorama. Genes como STX6 y GAL3ST1 parecen influir en el riesgo de desarrollar sCJD a través de sus roles en la función y comunicación celular. Otros genes, como PDIA4 y MANF, ofrecen más perspectivas sobre cómo las células responden durante las infecciones priónicas.
Los hallazgos enfatizan la necesidad de investigar más a fondo cómo varios tipos de células contribuyen a la progresión de las enfermedades priónicas. Al investigar estas relaciones, los investigadores esperan descubrir nuevos objetivos terapéuticos, pavimentando el camino para mejores intervenciones en el manejo de las enfermedades priónicas y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Título: Multiomic Analyses Direct Hypotheses for Creutzfeldt-Jakob Disease Risk Genes
Resumen: Prions are assemblies of misfolded prion protein that cause several fatal and transmissible neurodegenerative diseases, with the most common phenotype in humans being sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD). Aside from variation of the prion protein itself, molecular risk factors are not well understood. Prion and prion-like mechanisms are thought to underpin common neurodegenerative disorders meaning that the elucidation of mechanisms could have broad relevance. Herein we sought to further develop our understanding of the factors that confer risk of sCJD using a systematic gene prioritization and functional interpretation pipeline based on multiomic integrative analyses. We integrated the published sCJD genome-wide association study (GWAS) summary statistics with publicly available bulk brain and brain cell type gene and protein expression datasets. We performed multiple transcriptome and proteome-wide association studies (TWAS & PWAS) and Bayesian genetic colocalization analyses between sCJD risk association signals and multiple brain molecular quantitative trait loci signals. We then applied our systematic gene prioritization pipeline on the obtained results and nominated prioritized sCJD risk genes with risk-associated molecular mechanisms in a transcriptome and proteome-wide manner. Genetic upregulation of both gene and protein expression of syntaxin-6 (STX6) in the brain was associated with sCJD risk in multiple datasets, with a risk-associated gene expression regulation specific to oligodendrocytes. Similarly, increased gene and protein expression of protein disulfide isomerase family A member 4 (PDIA4), involved in the unfolded protein response, was linked to increased disease risk, particularly in excitatory neurons. Protein expression of mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor (MANF), involved in protection against endoplasmic reticulum stress and sulfatide binding (linking to the enzyme in the final step of sulfatide synthesis, encoded by sCJD risk gene GAL3ST1), was identified as protective against sCJD. In total 32 genes were prioritized into two tiers based on level of evidence and confidence for further studies. This study provides insights into the genetically-associated molecular mechanisms underlying sCJD susceptibility and prioritizes several specific hypotheses for exploration beyond the prion protein itself and beyond the previously highlighted sCJD risk loci through the newly prioritized sCJD risk genes and mechanisms. These findings highlight the importance of glial cells, sulfatides and the excitatory neuron unfolded protein response in sCJD pathogenesis.
Autores: Simon H Mead, F. Kücükali, E. Hill, T. Watzeels, H. Hummerich, T. Campbell, L. Darwent, S. Collins, C. Stehmann, G. G. Kovacs, M. D. Geschwind, K. Frontzek, H. Budka, E. Gelpi, A. A. Aguzzi, S. J. van der Lee, C. M. van Duijn, P. P. Liberski, M. Calero, P. Sanchez-Juan, E. Bouaziz-Amar, J.-L. Laplanche, S. Haïk, J.-P. Brandel, A. Mammana, S. Capellari, A. Poleggi, A. Ladogana, M. Pocchiari, S. Zafar, S. Booth, G. H. Jansen, A. Areskeviciute, E. L. Lund, K. Glisic, P. Parchi, P. Hermann, I. Zerr, J. Safar, P. Gambetti, B. S. Appleby, J. Collinge, K. Sleegers
Última actualización: 2024-07-21 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.24310476
Fuente PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.07.19.24310476.full.pdf
Licencia: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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