Investigando la enfermedad de Alzheimer a través de modelos de ratón

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral que destruye lentamente la memoria y las habilidades de pensamiento. Normalmente afecta a personas mayores de 65 años, y millones de estadounidenses la tienen. La enfermedad provoca cambios en el cerebro, causando problemas con la memoria, el comportamiento y las tareas diarias.

#¿Qué pasa en el cerebro?

En la EA, ocurren dos problemas principales en el cerebro. Primero, una proteína llamada Beta-amiloide se acumula fuera de las células nerviosas, formando placas pegajosas. Esto puede interrumpir la comunicación entre las células del cerebro. Segundo, otra proteína llamada TAU forma ovillos dentro de las células nerviosas, lo que puede dañarlas y llevar a la muerte celular. Estos cambios ocurren mucho antes de que aparezcan los síntomas.

#Otras Proteínas relacionadas

Además de la beta-amiloide y tau, hay otras proteínas que podrían contribuir al Alzheimer. Algunas de estas incluyen alfa-sinucleína, TDP-43 y U1 snRNP. Los científicos aún están tratando de entender cómo estas proteínas trabajan juntas y cómo conducen a la enfermedad.

#Factores genéticos

Los investigadores han encontrado varios genes que pueden aumentar el riesgo de desarrollar EA. Tres genes principales son conocidos por causar EA familiar (que se hereda en las familias): APP, PSEN1 y PSEN2. Otros genes, como APOE4 y TREM2, están relacionados con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, mientras que alrededor de 100 otros genes pueden tener un efecto menor.

#Modelos de ratón de Alzheimer

Para entender mejor la EA, los científicos a menudo utilizan modelos de ratón. Estos ratones están diseñados para tener cambios genéticos similares a los que se ven en personas con Alzheimer. Se han creado más de 100 modelos de ratón para estudiar el trastorno. Algunos de los modelos más comunes incluyen 5xFAD, 3xTG y NLF.

#Limitaciones de los modelos actuales

Aunque estos modelos de ratón proporcionan información valiosa, no replican completamente todos los aspectos de la EA humana. El nivel de daño cerebral que se observa en estos ratones es a menudo menos severo que lo que ocurre en pacientes humanos. Los investigadores deben conocer las fortalezas y debilidades de cada modelo para elegir el adecuado para sus estudios.

#Avances recientes en tecnología

Nuevas tecnologías en biología, especialmente los estudios de "ómicas", permiten a los científicos ver muchas moléculas en el cerebro a la vez. Esto ayuda a los investigadores a evaluar cómo se comparan diferentes modelos de ratón con la EA humana.

#Cambios transcriptómicos y proteómicos

Un estudio sobre la actividad genética en modelos de ratón mostró cambios en proteínas involucradas en la respuesta inmune y la señalización cerebral. Sin embargo, a veces el nivel de ARN (una molécula relacionada con la actividad genética) no coincide con el nivel de las proteínas producidas a partir de ese ARN. Esto puede ser debido a varios procesos que ocurren después de la producción del ARN, como la manera en que se producen y descomponen las proteínas.

#Análisis proteómico de modelos de Alzheimer

Un estudio exhaustivo examinó miles de proteínas y fosfopeptidos (un tipo específico de proteína modificada con fosfato) en diferentes modelos de ratón de EA. Este estudio incluyó modelos comúnmente utilizados como 5xFAD y NLGF, así como modelos adicionales 3xTG y BiG. El objetivo era encontrar cambios comunes en las proteínas asociadas con la EA.

#Metodología

En esta investigación, se analizaron muestras de cerebro de estos ratones para identificar proteínas que cambiaron con la edad. Los investigadores también querían ver cómo estos cambios se comparan con los datos humanos. Descubrieron que la acumulación de amiloide afecta la degradación de ciertas proteínas, sugiriendo que la acumulación de amiloide contribuye a cambios en las proteínas del cerebro.

#Cambios proteómicos compartidos en modelos de ratón

El estudio comparó los niveles de proteínas en tres modelos de ratón de EA a diversas edades, junto con ratones de control emparejados por edad. Al examinar los datos de estos modelos, los investigadores encontraron muchos cambios compartidos en los niveles de proteínas asociados con la enfermedad.

#Hallazgos clave

• Se encontraron patrones similares de cambios en proteínas en los modelos 5xFAD y NLGF.
• Aunque NLF mostró menos cambios, los otros modelos presentaron alteraciones significativas a medida que envejecían.
• Un alto número de proteínas cambiaron en línea con el nivel de acumulación de amiloide, indicando una asociación directa entre los niveles de amiloide y los cambios en las proteínas del cerebro.

#Comprendiendo los cambios en el fosfoproteoma

La Fosforilación es otro proceso importante en la EA. Los cambios en la adición de grupos fosfato a las proteínas pueden afectar su función y estabilidad. En el mismo estudio, los científicos analizaron cómo los niveles de fosforilación diferían en los diversos modelos de ratón.

#Identificación de cambios consistentes

Los investigadores encontraron varios proteínas con niveles de fosforilación alterados comunes a ambos modelos de ratón. Vincularon estos cambios a vías involucradas en la respuesta inmune y la señalización neuronal.

#Comparación con datos humanos de Alzheimer

Para entender cómo los modelos de ratón se relacionan con la EA humana, los investigadores compararon los cambios en proteínas en ratones con cambios conocidos observados en estudios humanos. Identificaron un conjunto central de proteínas que fueron afectadas de manera similar en ambas especies, lo que indica que los modelos de ratón pueden ayudar a entender las enfermedades humanas.

#Actividades de vías

Al examinar las proteínas compartidas, se encontraron varias vías biológicas clave que estaban significativamente activas. Estas vías están relacionadas con la respuesta inmune, el metabolismo de proteínas y la comunicación celular.

#Patologías adicionales en modelos de EA

Aunque los modelos comunes son útiles, no capturan todos los aspectos de la EA. Algunos modelos más nuevos, como 3xTG y BiG, exhiben características adicionales de la enfermedad, como ovillos de tau y problemas de empalme de ARN.

#Cambios únicos en proteínas

Por ejemplo, 3xTG mostró proteínas vinculadas a vías de tau, mientras que BiG exhibió cambios relacionados con el empalme de ARN y la función sináptica. Comparar estos modelos revela que la presencia de patologías adicionales ayuda a hacerlos más similares a la EA humana.

#Integración y conocimientos de multi-ómicas

Reunir datos de diferentes niveles de "ómicas" puede proporcionar una mejor visión de lo que ocurre en la EA. Al integrar datos sobre proteínas, ARN y otras actividades moleculares, los investigadores pueden entender mejor la enfermedad.

#Identificación de proteínas clave

A través de su análisis, los investigadores identificaron varias proteínas que aún no se han estudiado bien, pero que podrían desempeñar roles importantes en la EA. Estas incluyen proteínas relacionadas con la función sináptica y la respuesta inmune que podrían ayudar a desarrollar terapias específicas.

#Cambios en las tasas de renovación de proteínas

Un hallazgo significativo de la investigación fue la alteración en la rapidez con que se descomponen las proteínas en el cerebro. En la EA, algunas proteínas se acumulan porque no se descomponen tan rápido como deberían.

#Investigación sobre la vida útil de las proteínas

Los científicos utilizaron técnicas especiales para rastrear cuánto tiempo duran las proteínas en el cerebro. Encontraron que en los modelos de EA, algunas proteínas tienen vidas útiles mucho más largas, lo que conduce a su acumulación. Esta presencia prolongada de proteínas puede contribuir a la progresión de la enfermedad y sus síntomas.

#Conclusión

Este estudio extenso destaca la importancia de usar múltiples modelos para estudiar la enfermedad de Alzheimer. Al comprender las diferencias y similitudes entre los modelos de ratón y los datos humanos, los científicos pueden identificar mejor posibles objetivos de tratamiento.

#Direcciones futuras

Los hallazgos también sugieren que enfocarse en proteínas y procesos poco estudiados podría llevar a avances en cómo entendemos y tratamos la enfermedad de Alzheimer. Este enfoque integral podría allanar el camino para terapias más efectivas para abordar los desafíos de esta condición.

Al continuar analizando e integrando hallazgos de varios modelos, los investigadores esperan desbloquear nuevas estrategias para combatir el Alzheimer. El trabajo en este campo sigue siendo crucial para mejorar la vida de quienes se ven afectados por esta devastadora enfermedad.