LRRK2 Aktivierungswege und Gesundheitsimplikationen

Leucinreiche Wiederholungs-Kinase 2 (LRRK2) ist ein Protein, das mit mehreren Gesundheitsproblemen verbunden ist, darunter Parkinson, Morbus Crohn und Lepra. Mutationen oder Veränderungen in LRRK2 können zu familiären Fällen von Parkinson führen, während einige häufige Formen von LRRK2 mit dem allgemeinen Risiko, die Krankheit zu entwickeln, verknüpft sind. Es wurde beobachtet, dass bestimmte Mutationen in LRRK2 dessen Aktivität erhöhen, was Auswirkungen auf die Entwicklung der Parkinson-Krankheit hat. Im Gegensatz dazu sind einige Variationen in LRRK2 mit einem geringeren Risiko für Parkinson und Morbus Crohn assoziiert, und sie zeigen eine reduzierte Aktivität dieses Proteins.

Forscher haben Endosomen und Lysosomen als wichtige Orte identifiziert, an denen LRRK2 aktiviert wird. Wenn die lysosomale Funktion beeinträchtigt ist oder die Lysosomenmembran beschädigt wird, wird LRRK2 zu den Lysosomen rekrutiert, was zu einer erhöhten Aktivität führt. Ausserdem kann die Anwesenheit verschiedener Krankheitserreger auch die Aktivierung von LRRK2 auslösen, indem sie die lysosomalen Membranen schädigen. Die dynamische Bewegung von LRRK2 zu beschädigten Lysosomen deutet darauf hin, dass Zellen Systeme haben, um diese Probleme zu erkennen und LRRK2 darüber zu informieren.

Ausserdem können Lysosomen erheblich beschädigt werden. Bevor sie jedoch so weit sind, dass sie entfernt werden müssen, haben Zellen Mechanismen, um lysosomale Schäden zu reparieren. LRRK2 hilft, die Lysosomenfunktion wiederherzustellen, indem es spezifische Proteine verändert, die an der Membranreparatur beteiligt sind.

#Rab GTPasen und ihre Verbindung zur LRRK2-Aktivität

Rab GTPasen sind Proteine, die LRRK2 aktivieren können und ihm helfen, sich zu den Zellmembranen zu bewegen. Während Rab GTPasen im Allgemeinen die LRRK2-Aktivität fördern, haben neuere Studien mit genetischen Modellen gezeigt, dass LRRK2 weiterhin aktiv bleiben kann, selbst wenn bestimmte Rab-Proteine fehlen. Das deutet darauf hin, dass es andere Faktoren gibt, die wichtig für die Aktivierung von LRRK2 in Zellen sind.

Mehrere Risikogene, die mit Parkinson in Verbindung stehen, wurden mit dem STING-Weg verknüpft, der Teil der Immunantwort auf DNA in Zellen ist. Angesichts des Zusammenhangs zwischen diesen Genen und STING wurden Studien durchgeführt, um zu untersuchen, wie LRRK2 mit STING-Signalgebung interagiert. Diese Forschung hat gezeigt, dass STING LRRK2 durch einen Prozess aktiviert, der Lipidierung beinhaltet, also die Hinzufügung von Lipidmolekülen zu Proteinen.

Obwohl dieser Lipidierungsprozess auch andere Proteine beeinflusst, wurde festgestellt, dass die Aktivierung von LRRK2 speziell von seiner Verbindung zum Protein GABARAP an Lysosomen abhängt. Wenn Lysosomen unter Stress stehen, spielt GABARAP eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung von LRRK2.

#Direkte Aktivierung von LRRK2 durch STING

Die Verbindung zwischen STING und LRRK2 wurde mithilfe einer speziellen Art von Immunzellen, den RAW 264.7-Makrophagen, untersucht. Die Forscher fanden heraus, dass die Aktivierung von STING mit verschiedenen Verbindungen zu einer erhöhten Aktivität von LRRK2 führte, die gemessen werden konnte, indem man sich die LRRK2-bezogenen Modifikationen an anderen Proteinen ansah. Ausserdem bestätigten sie, dass diese Aktivierung von LRRK2 dessen Anwesenheit und Aktivität erfordert, weil Mutationen, die LRRK2 inaktiv machen, keine Veränderungen in den Proteinmodifikationen bei STING-Aktivierung zeigten.

Die Studien zeigten auch, dass selbst wenn STING aktiviert wird, die Prozesse, die andere Kinasen wie TBK1 und IKKχ betreffen, nicht notwendig für die Aktivierung von LRRK2 waren. Diese Erkenntnis hob hervor, dass STING LRRK2 direkt aktiviert, ohne dass diese anderen Kinasen an dem Prozess teilnehmen müssen.

#Die Rolle von CASM bei der LRRK2-Aktivierung

CASM ist ein Weg, der Lipidierungsreaktionen umfasst, die viele Proteinfamilien beeinflussen, darunter GABARAP. Die Aktivierung von LRRK2 als Antwort auf die STING-Aktivierung war mit einer Zunahme der Lipidierung sowohl von LC3B- als auch von GABARAP-Proteinen verbunden. Durch die Untersuchung von Zellen, in denen das ATG16L1-Protein fehlt, das für diesen Lipidierungsprozess notwendig ist, bestätigten die Forscher, dass die Aktivierung von LRRK2 ausgeschlossen war.

Die V-ATPase spielt eine entscheidende Rolle im CASM-Weg. Wenn sie gehemmt wird, kann der Weg LRRK2 nicht effektiv aktivieren. Im Gegensatz dazu zeigten andere Behandlungen, die den CASM-Weg fördern, eine verbesserte LRRK2-Aktivierung. Das deutet darauf hin, dass die Aktivierung von LRRK2 eng mit dem CASM-Prozess verbunden ist.

#Vielfältige Stimuli und deren Auswirkungen auf die LRRK2-Aktivität

Verschiedene andere Stimuli konnten ebenfalls LRRK2 über den CASM-Weg aktivieren. Bestimmte Chemikalien, die die Lysosomenstrukturen schädigen, wie LLOME, aktivierten LRRK2 auf ähnliche Weise. Diese Beziehung zwischen verschiedenen Stoffen, die Lysosomen stören, veranschaulicht einen gemeinsamen Weg, über den LRRK2 aktiviert werden kann, und trägt zum Verständnis der Bedingungen bei, die zu Krankheiten wie Parkinson führen können.

Ein spezifischer lysosomaler Kanal, der als TRPML1 bekannt ist und zuvor als Aktivator von CASM erkannt wurde, wurde ebenfalls getestet. Das Mittel ML SA1, das TRPML1 aktiviert, wurde mit der Aktivierung von LRRK2 verknüpft, die den Lipidierungsprozess, der GABARAP involviert, erforderte.

#Die Bedeutung von GABARAP für die LRRK2-Funktion

GABARAP scheint entscheidend für die Rekrutierung und Aktivierung von LRRK2 an Lysosomen zu sein. Eine Studie mit siRNA-Methoden zeigte, dass das Entfernen von GABARAP zu einer reduzierten LRRK2-Aktivität führte, die durch verschiedene aktivierende Stimuli induziert wurde. Die Bedeutung von GABARAP in der Aktivierung von LRRK2 deutet darauf hin, dass diese beiden Proteine eng zusammenarbeiten, um Stressreaktionen an lysosomalen Membranen zu unterstützen.

Die Interaktion zwischen GABARAP und LRRK2 wurde mithilfe von Immunpräzipitationstechniken bestätigt. Nach der Stimulation zeigte sich, dass die Interaktion zunahm, was die Idee unterstützt, dass GABARAP direkt zur Rekrutierung von LRRK2 zu Lysosomen beiträgt, wo es aktiv wird.

#Strukturelle Einblicke in die Interaktion zwischen GABARAP und LRRK2

Vorhersagen darüber, wie GABARAP mit LRRK2 interagiert, deuteten auf spezifische Stellen an LRRK2 hin, die es GABARAP ermöglichen zu binden. Die Forscher identifizierten zwei kritische Regionen, die als LIR-Motive bekannt sind und diese Interaktion ermöglichen. Mutationen dieser Motive führten zu einer Reduzierung der LRRK2-Aktivität und der Rekrutierung zu Lysosomen, was ihre Bedeutung im gesamten Prozess verdeutlicht.

Durch die Veränderung dieser Stellen zeigten weitere Experimente, dass beide LIR-Motive notwendig sind, um die effektive Interaktion zwischen LRRK2 und GABARAP zu gewährleisten.

#Fazit: Weg zur Aktivierung von LRRK2

Zusammenfassend stellen die Ergebnisse einen bedeutenden Weg dar, der STING, den CASM-Prozess und die Rolle von GABARAP bei der Aktivierung von LRRK2 an Lysosomen umfasst. Dieses Verständnis hebt hervor, wie verschiedene Stimuli, die die Lysosomen betreffen, zusammenlaufen, um die LRRK2-Aktivität zu beeinflussen, und verknüpft sie mit Krankheiten wie Parkinson und Morbus Crohn. Die Erkenntnisse aus dieser Forschung helfen nicht nur, die Mechanismen, die mit der Krankheit verbunden sind, zu klären, sondern eröffnen auch neue Wege für potenzielle therapeutische Strategien. Das Verständnis der Bedingungen, die zur Aktivierung von LRRK2 führen, gibt einen klareren Überblick über seine Rolle in der Zellgesundheit und -krankheit und prägt zukünftige Forschungsrichtungen, die darauf abzielen, diese Erkrankungen effektiv zu verwalten und zu behandeln.