Auswirkungen von Kortikosteroiden auf das Verhalten in DMD-Mausmodellen

Duchenne-Muskel-Dystrophie (DMD) ist eine ernsthafte genetische Störung, die hauptsächlich Jungs betrifft. Es passiert bei etwa 1 von 5.000 Männern. Diese Krankheit führt zu schwerer Muskelschwäche und Muskelabbau. Mit der Zeit wird es schlimmer, und viele Patienten verlieren die Fähigkeit zu laufen. DMD kann auch Herz und Lungen schädigen, was oft zu einem frühen Tod führt, meistens zwischen 30 und 40 Jahren.

Neben den Muskelproblemen haben viele DMD-Patienten auch kognitive und Verhaltensprobleme. Bis zu 30% von ihnen könnten Bedingungen wie Autismus, Zwangsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Depressionen, Angstzustände sowie Probleme mit Aufmerksamkeit und Gedächtnis haben. Familien berichten oft, dass diese Herausforderungen ihre Lebensqualität insgesamt beeinträchtigen.

#Was verursacht DMD?

DMD wird durch Veränderungen oder Mutationen im DMD-Gen verursacht. Dieses Gen ist wichtig, weil es ein Protein namens Dystrophin produziert, das hilft, die Muskeln gesund zu halten. Das DMD-Gen hat sieben Bereiche, die seine Aktivität steuern und zu verschiedenen Formen von Dystrophin in unterschiedlichen Körperteilen führen. Eine dieser Formen, Dp427m, findet man hauptsächlich in den Muskeln. Andere Formen sind im Gehirn vorhanden, hauptsächlich in Bereichen, die für Emotionen und Gedächtnis verantwortlich sind.

Je nachdem, wo die Mutation im DMD-Gen liegt, kann es sein, dass Patienten einige oder alle dieser Dystrophin-Formen vermissen. Etwa 45% der Patienten vermissen nur Dp427, während weitere 45% sowohl Dp427 als auch eine Form namens Dp140 vermissen. Eine kleine Gruppe von etwa 3-10% hat überhaupt keine Dystrophin-Formen. Studien legen nahe, dass die Anzahl der fehlenden Dystrophin-Formen mit der Schwere der kognitiven und Verhaltensprobleme zusammenhängen könnte.

#Behandlung und ihre Herausforderungen

Viele DMD-Patienten nehmen Kortikosteroide wie Prednisolon oder Deflazacort. Diese Medikamente helfen, den Muskelschaden zu verlangsamen. Während sie sich positiv auf die Muskelgesundheit auswirken können, können sie auch zu Gewichtszunahme, Knochenschäden, Kleinwuchs, Verhaltensänderungen, Katarakten und anderen ernsthaften Nebenwirkungen führen. Familien nennen oft diese Verhaltensänderungen als einen häufigen Grund, die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen.

Bei gesunden Personen können Kortikosteroide zu negativen Emotionen, Konzentrationsproblemen und Gedächtnisproblemen führen. Leider gibt es nur begrenzte Forschung darüber, wie diese Behandlungen Verhalten und Denken bei DMD-Patienten beeinflussen. Die wenigen verfügbaren Studien zeigen gemischte Ergebnisse. Einige deuten auf eine Zunahme der Reizbarkeit hin, während andere keine klaren Zusammenhänge zwischen Kortikosteroiden und Verhaltensänderungen bei DMD-Patienten finden. Es ist auch bekannt, dass verschiedene Arten von Kortikosteroiden unterschiedliche Effekte haben können. Zum Beispiel wird Prednisolon mit mehr Verhaltensänderungen im Vergleich zu Deflazacort in Verbindung gebracht.

Forschung darüber, wie diese Behandlungen das Gehirn in DMD-Modellen, wie Mäusen, beeinflussen, ist noch nicht gut verstanden. Das am häufigsten verwendete Mausmodell für DMD, das mdx-Modell, hat die vollständige Dp427-Dystrophin-Form nicht. Diese Mäuse zeigen Anzeichen von erhöhter Angst, Furcht und Gedächtnisproblemen. Einige andere Mausmodelle, denen zusätzliche Dystrophin-Formen fehlen, zeigen sogar noch mehr Herausforderungen.

#Verhaltenstests in Mausmodellen

Die Verwendung von Mausmodellen kann Forschern helfen, mehr darüber zu erfahren, wie Kortikosteroide Verhalten und Denken beeinflussen. Bei gesunden Mäusen wird eine Kortikosteroidbehandlung mit erhöhter Angst, Vermeidung und Lernproblemen in Verbindung gebracht. Die spezifischen Effekte in DMD-Mausmodellen sind jedoch unklar, insbesondere in denen, denen mehrere Dystrophin-Formen fehlen.

Diese Studie hatte zum Ziel, zu untersuchen, wie sich die Kortikosteroidbehandlung auf das Verhalten in verschiedenen DMD-Mausmodellen auswirkt. Mäuse ohne eine Dystrophin-Form (mdx) und solche, die mehr als eine Form vermissen (mdx4cv), wurden analysiert, um zu sehen, ob sie unterschiedlich auf die Kortikosteroidbehandlung reagierten.

Die Kortikosteroidbehandlung wurde durch eine langsame Freisetzung durch Pellets verabreicht. Nachdem die Pellets platziert wurden, durchliefen die Mäuse verschiedene Verhaltenstests, um Angst, Sozialverhalten und Gedächtnis zu bewerten.

#Unerwartete Herausforderungen mit der Studie

Wegen technischer Probleme haben die Pellets ihre Medizin kürzer freigegeben als erwartet. Tests zur Bewertung von Gedächtnis und anderen Verhaltensweisen mussten weggelassen werden, da sie stattfanden, als die Pellets nicht mehr effektiv wirkten. Einige frühe Ergebnisse zeigten, dass die mit Prednisolon behandelten Mäuse im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Mäusen leicht weniger ängstliches Verhalten zeigten, jedoch war dies nicht in allen Tests konsistent.

Es gab keine signifikanten Veränderungen im Sozialverhalten oder Gedächtnis. Insgesamt führte die Anwesenheit von Prednisolon nicht zu bemerkenswerten Verhaltensänderungen bei den Mäusen.

#Details zum Studienaufbau

Männliche Mausmodelle von DMD und gesunde Kontrollmäuse wurden gezüchtet und in einer kontrollierten Umgebung gehalten. Mäuse wurden ab einem Alter von 7 Wochen entweder mit Prednisolon oder einem Placebo behandelt. Ihr Körpergewicht wurde überwacht, und nach einer Woche der Erholung wurden Verhaltenstests durchgeführt.

Die Leistung in den Tests wurde durch die reduzierte Wirksamkeit der Pellets im Laufe der Zeit beeinträchtigt. Die Forscher analysierten die Verhaltensresultate, wobei der Schwerpunkt auf den Angstniveaus, sozialen Vorlieben und Gedächtnis lag.

#Durchgeführte Verhaltenstests

#Dunkel-Licht-Box

In diesem Test wurden Mäuse in eine Box mit einer hellen und einer dunklen Seite gesetzt. Sie wurden beobachtet, wie viel Zeit sie damit verbrachten, den hellen Bereich zu erkunden. Weniger Zeit im hellen Bereich deutet auf höhere Angst hin. Die Ergebnisse zeigten, dass DMD-Mausmodelle deutlich weniger Zeit im Licht verbrachten als gesunde Mäuse, was darauf hinweist, dass sie ängstlicher waren. Die Kortikosteroidbehandlung schien bei bestimmten Besuchen zu einer leichten Erhöhung der Erkundung des hellen Bereichs zu führen.

#Offenes Feld-Test

Mäuse wurden in einen grossen offenen Raum gesetzt, und ihre Aktivitäten wurden verfolgt. Der Hauptfokus lag darauf zu sehen, wie viel sie sich bewegten und wie nah sie an den Wänden des Feldes blieben. Die Ergebnisse zeigten, dass behandelte Mäuse weniger bewegten und nahe an den Wänden blieben, was für ängstliches Verhalten typisch ist. Jedoch könnte diese geringere Aktivität auch durch den Gewichtsverlust der behandelten Tiere bedingt sein.

#Soziale Interaktionstest

Mäusen wurde die Wahl gegeben, entweder mit einem Objekt oder einer anderen Maus zu interagieren. Der Fokus lag darauf, ob die Mäuse die soziale Interaktion bevorzugten. Die Ergebnisse zeigten, dass DMD-Mäuse bevorzugten, mit der anderen Maus zu interagieren, jedoch änderte die Kortikosteroidbehandlung dieses Verhalten nicht.

#Barnes-Maze

Das Barnes Maze testete räumliches Lernen und Gedächtnis. Mäuse wurden in ein Maze mit einer versteckten Fluchtbox gesetzt. Sie mussten lernen, wo sie den Ausgang finden konnten. Die Ergebnisse zeigten, dass es keine Unterschiede darin gab, wie gut die verschiedenen Gruppen von Mäusen das Maze lernten oder sich an die Anordnung erinnerten, unabhängig von der Behandlung.

#Fazit

Zusammenfassend fand die Studie minimale oder keine Auswirkungen der Kortikosteroidbehandlung auf das Verhalten in DMD-Mausmodellen. Ein leichter Rückgang der Angst wurde in einem Test beobachtet, aber dies war nicht in allen Messungen konsistent. Ausserdem schien die Behandlung keinen Einfluss auf die sozialen Interaktionen oder die Gedächtnisleistung zu haben.

Diese Ergebnisse sind überraschend, da Kortikosteroide in anderen Modellen gezeigt haben, dass sie Verhalten beeinflussen. Mögliche Erklärungen für diese Diskrepanzen sind die spezifischen Dosen, die Verwendung fanden, das Timing der Verhaltenstests und die langfristigen Auswirkungen der chronischen Kortikosteroidnutzung.

Zukünftige Forschung ist wichtig, um zu erkunden, wie verschiedene Behandlungsstrategien negative Auswirkungen minimieren und gleichzeitig die Vorteile der Kortikosteroidnutzung im Umgang mit DMD maximieren können. Das Verständnis der langfristigen Auswirkungen und die Verfeinerung der Behandlungsmethoden könnten zu einer besseren Versorgung von DMD-Patienten führen.