O Papel da MEC na Progressão do Câncer

A matriz extracelular (MEC) é uma estrutura que fica do lado de fora das células no nosso corpo. É tipo um suporte que dá apoio para as células e órgãos. Dependendo de como ela é organizada, a MEC pode ser dividida em dois tipos: membrana basal e matriz intersticial.

A MEC é importante porque ajuda em várias funções, como o crescimento e a formação de tecidos. Quando a MEC não funciona direito, pode causar problemas de saúde, incluindo fibrose (que é quando o tecido fica muito grosso) e o crescimento de Tumores. As células interagem com a MEC através de proteínas chamadas Integrinas, que ajudam a enviar sinais que mantêm as células vivas e funcionando. Mas a MEC também pode dificultar o crescimento e a propagação das células cancerígenas. À medida que os tumores se desenvolvem, eles costumam destruir a MEC para ajudar na sua progressão.

Pesquisas recentes mostraram que quando as células cancerígenas absorvem a MEC, elas conseguem crescer mesmo quando os nutrientes estão baixos, como durante a falta de aminoácidos. Esse processo envolve a absorção da MEC e sua degradação dentro da célula. No entanto, ainda não está muito claro como esse processo é controlado por moléculas sinalizadoras dentro das células.

#O Papel das Integrinas no Câncer

As integrinas são proteínas que ajudam as células a se grudarem na MEC. Um tipo, chamado integrina α2β1, tem um papel importante em como as células cancerígenas se movem e invadem tecidos ao redor. Essa integrina é encontrada em vários tipos de células, incluindo as da mama e de outros órgãos.

Estudos mostraram que a integrina α2β1 ajuda a reorganizar a MEC e está ligada ao movimento de células de melanoma e carcinoma pancreático. Mas, os modos exatos como essa integrina ajuda na propagação das células cancerígenas ainda não são totalmente compreendidos.

Quando as integrinas se ligam à MEC, ativam várias vias celulares, incluindo um grupo de proteínas conhecidas como quinasas ativadas por mitógeno (MAPKS). Existem quatro principais vias de MAPK, e elas ativam várias funções nas células, como crescimento, resposta ao estresse e movimento. Uma MAPK específica, chamada p38, é crucial para diferentes processos biológicos, incluindo o movimento das células.

Entender como as células cancerígenas interagem com a MEC é vital para compreender seu crescimento e as formas como se espalham pelo corpo. Descobertas recentes mostraram que células cancerígenas retiradas de modelos de camundongos têm uma absorção maior da MEC em comparação com células normais. Isso sugere que células cancerígenas invasivas conseguem internalizar melhor a MEC, o que está ligado ao seu movimento e crescimento.

#Descobrindo Novos Reguladores da Absorção da MEC

Um estudo identificou proteínas específicas que parecem regular a internalização de componentes da MEC em células de câncer de mama. Ao fazer uma triagem de várias proteínas, os pesquisadores descobriram que MAP3K1, MAPK11, e outra proteína chamada PPP2R1A desempenham um papel em como a MEC é absorvida pelas células através de um processo conhecido como Macropinocitose. Esse processo requer a integrina α2β1, indicando que a integrina é fundamental para isso.

Foi observado que a absorção da MEC é essencial para o movimento invasivo das células de câncer de mama. Prevenir essa absorção levou a uma redução do movimento em vários tipos de câncer, mostrando que a interação entre células e a MEC é crucial para a capacidade de se espalhar.

Além disso, altos níveis de integrina α2β1 e os reguladores de sinalização identificados foram encontrados em tumores pancreáticos, indicando que podem contribuir para piores resultados de sobrevida dos pacientes. Alguns tumores resistentes à quimioterapia também mostraram aumento na expressão desses reguladores.

#Analisando a Absorção da MEC em Células Cancerígenas

Para estudar como as células cancerígenas internalizam a MEC, os pesquisadores fizeram experiências usando um tipo de matriz chamada Matrigel. Eles compararam dois tipos diferentes de células: células mamárias normais e células cancerígenas de um modelo específico de câncer de mama em camundongos. As células cancerígenas absorveram mais MEC em comparação com as células normais.

Para entender melhor como a MEC é processada dentro das células, os cientistas observaram como ela era entregue primeiro a endossomos iniciais (que são estações de triagem para materiais dentro das células) e depois aos lisossomos (o descarte de resíduos da célula). Eles usaram marcadores fluorescentes para visualizar esses processos.

Uma triagem funcional que focou em várias proteínas ajudou a identificar MAP3K1 e PPP2R1A como essenciais para a internalização da MEC, especificamente nas células de câncer de mama. Além disso, inibir a absorção da MEC reduziu significativamente a habilidade das células cancerígenas de migrar, destacando quão vital esse processo é para a propagação do câncer.

#Identificando Vias e Mecanismos

Os pesquisadores utilizaram várias técnicas para rastrear o caminho que os componentes da MEC tomam dentro das células e entender as vias de sinalização envolvidas. Descobriu-se que à medida que as células absorvem a MEC, existem estágios distintos. Inicialmente, a MEC é capturada em endossomos iniciais, que eventualmente se fundem com lisossomos para digestão.

O uso de um corante específico que responde a mudanças de pH mostrou que, conforme a MEC é internalizada, os compartimentos endossômicos rapidamente se acidificam. Isso indica que a internalização da MEC é de fato um processo que requer energia e atividade celular.

Além disso, uma triagem que focou em cerca de 948 quinasas e fosfatases levou à descoberta de que a sinalização através das vias de MAPK é crucial para essa absorção. Notavelmente, a p38 MAPK foi encontrada como especialmente importante no processo de absorção.

#A Importância da Integrina α2β1

A integrina α2β1 foi confirmada como promotora da absorção da MEC em células de câncer de mama. Experimentos mostraram que inibir a integrina α2 levou a uma diminuição significativa na absorção da MEC, indicando que essa integrina é fundamental para o processo de internalização.

Isso não foi observado apenas em células de câncer de mama, mas efeitos semelhantes foram vistos em outros tipos de câncer, como o câncer de ovário. Isso sugere que a integrina α2 pode ser um elemento comum em vários cânceres em relação à absorção da MEC.

Em experimentos envolvendo células cancerígenas primárias, foi observado que bloquear a integrina α2 resultou em menor internalização do colágeno I, um componente importante da MEC. Isso reforça a posição da integrina α2 como um elemento chave em como as células cancerígenas interagem com a matriz ao seu redor.

#Ligando a Atividade da Integrina à Migração

Com as descobertas indicando que a internalização da MEC é necessária para a migração das células cancerígenas, os pesquisadores buscaram ver como esse processo afeta a capacidade das células de se moverem e se espalharem. Durante os experimentos, ficou evidente que as células que internalizavam a MEC enquanto migravam tinham padrões de movimento melhores.

Quando inibidores foram aplicados para bloquear a via de MAPK ou a integrina α2, o movimento das células cancerígenas foi dificultado. Isso mostra que tanto a atividade das integrinas quanto as vias de sinalização que elas ativam desempenham um papel vital na capacidade das células cancerígenas de migrar e invadir os tecidos ao redor.

#Impactos na Progressão do Câncer e Tratamento

A pesquisa destaca uma possível ligação entre os reguladores da absorção da MEC e a progressão do câncer. Altos níveis da integrina α2, junto com os reguladores de sinalização identificados, foram encontrados associados a uma baixa sobrevida dos pacientes no câncer pancreático. Isso sugere que direcionar essas moléculas poderia ser benéfico para os pacientes.

Além disso, a expressão desses reguladores foi associada à quimiorresistência no câncer de mama. Isso significa que encontrar formas de inibir essas vias poderia aumentar a eficácia dos tratamentos existentes e melhorar os resultados para os pacientes.

#Conclusão

O estudo da absorção de MEC e sua regulação por integrinas e vias de sinalização fornece uma visão valiosa sobre o comportamento do câncer. Os processos envolvidos em como as células cancerígenas interagem com seu ambiente podem influenciar seu crescimento e disseminação.

Entender esses mecanismos pode abrir caminho para novas terapias direcionadas a essas vias, potencialmente levando a melhores tratamentos para cancers invasivos. À medida que os pesquisadores continuam a desvendar as complexas interações entre as células cancerígenas e a MEC, isso abre oportunidades para combater o câncer de forma mais eficaz.