Nova estratégia de vacina contra a malária mostra potencial

A malária é uma doença séria que continua sendo um grande problema de saúde pública. Isso é especialmente verdadeiro para as crianças, que estão em maior risco de casos graves. Em áreas onde a malária é comum, as crianças geralmente desenvolvem alguma imunidade depois de terem a doença algumas vezes. Um fator chave na malária é como o parasita Plasmodium falciparum infecta as células vermelhas do sangue. A proteína PfEMP1 desempenha um papel importante nesse processo. Uma interação importante acontece entre PfEMP1 e o receptor de proteína C endotelial (EPCR), o que pode levar a resultados mais graves para os infectados.

Os pesquisadores notaram que o sistema imunológico dos hospedeiros pode criar pressão que faz com que várias proteínas PfEMP1 apareçam. Essas proteínas mudam em suas sequências de aminoácidos como resultado. No entanto, o corpo ainda consegue produzir Anticorpos que lidam com essas mudanças. Esses anticorpos podem atuar contra diferentes versões da proteína PfEMP1.

Pesquisas anteriores investigaram quão eficazes são partes específicas da proteína CIDRα1 (que é parte da PfEMP1) em desencadear respostas imunes. Alguns estudos usaram proteínas únicas, enquanto outros combinaram várias. Esses métodos geralmente mostraram que os anticorpos produzidos podiam impedir a ligação ao EPCR, não só para a proteína usada na vacina, mas também para algumas outras proteínas semelhantes.

Neste estudo, testamos se conseguimos criar uma vacina usando um tipo de partícula chamada cVLPs que tem cinco variantes diferentes de CIDRα1. Achamos que essas variantes poderiam compartilhar partes de sua estrutura que são importantes para a ligação ao EPCR, mesmo que o resto de cada variante seja diferente.

#Design da Vacina

Criamos cVLPs decorando-os com variantes de CIDRα1 que se acredita interagir com a mesma parte do EPCR. O objetivo era incentivar o sistema imunológico a desenvolver anticorpos que pudessem reagir com qualquer uma dessas variantes. Escolhemos as variantes com base em sua estrutura e como poderiam interagir com o EPCR.

Nosso plano era exibir essas proteínas diferentes em um único cVLP. Essa disposição deveria estimular células imunológicas que reagissem a partes compartilhadas dessas proteínas. Queríamos que esse design ajudasse a produzir uma resposta imune ampla, o que pode não acontecer se as células imunológicas só conseguissem reconhecer uma variante.

#Resultados do Estudo da Vacina

Depois de testar os cVLPs com as cinco variantes de CIDRα1, descobrimos que o sistema imunológico conseguiu produzir uma variedade de anticorpos. Esses anticorpos tinham uma gama de eficácia semelhante àqueles criados ao misturar diferentes cVLPs homotípicos. No entanto, não havia evidências fortes que mostrassem que conseguimos gerar anticorpos que reconhecessem todas as variantes de CIDRα1. Mesmo assim, vimos alguma reatividade cruzada dentro de certos subgrupos de CIDRα1, o que sugere que uma vacina multivariada poderia ser possível no futuro.

Organizamos as variantes de CIDRα1 em grupos com base em quão bem elas se ligavam ao EPCR. A ideia era que, usando variantes de grupos diferentes, poderíamos criar uma vacina mais diversa. Analisamos uma grande coleção de sequências de CIDRα1 para selecionar variantes que diferissem o suficiente para aumentar a resposta imune.

#Produzindo as Vacinas cVLP

Para criar os cVLPs, pegamos as proteínas CIDRα1 e as anexamos a uma parte de um vírus que ajudaria a formar os cVLPs. Fizemos vários testes para garantir que essas proteínas estavam devidamente anexadas e que os cVLPs mantinham sua estrutura. Também verificamos o tamanho e a estabilidade dos cVLPs. Esses testes confirmaram que o processo foi bem-sucedido, embora algumas variações mostrassem uma tendência de se aglomerar.

Para avaliar o quão bem nossas vacinas funcionaram, vacinamos camundongos e medimos suas respostas imunes. Descobrimos que os anticorpos produzidos tanto pelas vacinas cVLP quanto pelas que continham apenas proteínas CIDRα1 mostraram padrões semelhantes. Ambos os tipos de vacinas podiam desencadear altos níveis de anticorpos contra as variantes presentes, mas havia algumas limitações em termos de reatividade mais ampla.

#Resposta do Sistema Imunológico

Após a vacinação dos camundongos, observamos como seus sistemas imunológicos responderam. Medimos os níveis de anticorpos que produziram e quão bem esses anticorpos podiam impedir a ligação das proteínas CIDRα1 ao EPCR. Encontramos respostas de anticorpos fortes, principalmente contra as variantes presentes nas vacinas.

Observamos que a capacidade dos anticorpos de se ligar e inibir o EPCR estava muitas vezes ligada à força com que reagiam às proteínas-alvo. Embora os resultados indicassem que a resposta imune estava focada principalmente nas variantes específicas incluídas nas vacinas, não havia evidências distintas de que anticorpos amplos ou cross-reativos estavam sendo produzidos de forma eficaz.

#Comparação das Estratégias de Vacinação

Comparamos nossas vacinas cVLP com vacinas que continham apenas um tipo de proteína CIDRα1. De modo geral, as vacinas cVLP mostraram uma resposta imunológica levemente mais alta, mas a diferença total foi modesta. As respostas pareciam ser impulsionadas principalmente pelas proteínas individuais na vacina em vez da abordagem mosaico.

Alguns estudos recentes sugeriram que usar uma mistura de diferentes proteínas pode levar a uma resposta imune mais eficaz contra doenças como influenza e COVID-19. No entanto, em nosso estudo, os cVLPs não mostraram uma clara vantagem sobre vacinas que usam uma mistura de proteínas semelhantes.

#Conclusão e Direções Futuras

Em resumo, nossa pesquisa examinou quão bem as vacinas feitas de cVLPs com múltiplas variantes de CIDRα1 poderiam estimular uma resposta imune forte. Embora tenhamos encontrado que esses cVLPs estimularam a produção de anticorpos, as respostas não alcançaram a amplitude mais ampla que esperávamos.

Os próximos passos incluirão reavaliar o design dos antígenos que usamos, possivelmente mudando a forma como as proteínas são apresentadas ou aumentando a variedade de proteínas envolvidas. Entender mais sobre como o sistema imunológico responde a essas vacinas misturadas será fundamental. Os designs de vacinas futuros podem se beneficiar muito de técnicas avançadas e do conhecimento sobre como o sistema imunológico funciona em resposta a diferentes tipos de proteínas.