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# Biologia# Imunologia

Novas Ideias sobre os Mecanismos de Ligação de Anticorpos

Pesquisas mostram fatores chave que influenciam a eficácia dos anticorpos contra vírus.

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Anticorpos são proteínas feitas pelo sistema imunológico pra ajudar a combater infecções. Eles funcionam se ligando a partes específicas dos germes, chamadas de Antígenos, que ficam na superfície de vírus ou bactérias. Cada anticorpo é feito pra se ligar a um antígeno específico, bem como uma chave se encaixa numa fechadura. Essa ligação ajuda a Neutralizar a ameaça que os patógenos representam.

Estrutura dos Anticorpos

Um tipo de anticorpo, conhecido como IgG, tem uma estrutura que permite que ele se ligue a dois antígenos de uma vez. Essa habilidade vem das suas duas partes idênticas que conseguem agarrar os antígenos, dando uma pegada forte. Quando essas duas partes se ligam aos antígenos, o anticorpo fica muito mais eficaz em neutralizar germes prejudiciais. Mas, apesar da sua importância, os cientistas ainda não entendem completamente como diferentes fatores afetam essa ligação forte.

Fatores que Afetam a Ligação dos Anticorpos

O processo de um anticorpo se ligando a um antígeno é influenciado por vários fatores. Primeiro, quão rápido o anticorpo consegue se juntar e soltar do antígeno é super importante. Depois de fazer uma conexão com um antígeno, um anticorpo pode alcançar outro se ele estiver perto o suficiente. As chances disso acontecer dependem de quantos antígenos estão disponíveis na área. Quando um anticorpo solta um antígeno, ele pode agarrar o mesmo ou outro antígeno, desde que esteja ao alcance e não tenha nenhum outro anticorpo no caminho.

A maioria dos estudos atuais analisou aspectos individuais de como os anticorpos se ligam aos antígenos quando estão em soluções. Pra fazer isso, os pesquisadores muitas vezes injetam antígenos sobre superfícies com anticorpos. Alguns estudos até usaram antígenos espaçados de um jeito especial pra entender como a distância afeta a ligação. Mas ainda falta métodos que analisem como os anticorpos interagem com antígenos que estão fixos em uma superfície.

Novos Métodos para Analisar a Ligação dos Anticorpos

Pra enfrentar esses desafios, os cientistas criaram um novo método pra estudar mais de perto as interações complexas de anticorpos se ligando a antígenos fixados numa superfície. Esse método é feito pra fornecer informações mais precisas sobre como os anticorpos se ligam e as Distâncias que eles podem alcançar. Usando essa nova ferramenta, os pesquisadores podem examinar como os anticorpos funcionam contra vírus específicos, como o vírus que causa a COVID-19.

Medindo o Impacto do Alcance Molecular

Uma descoberta importante dos novos estudos é que a distância que um anticorpo pode alcançar efetivamente é crucial pra sua função. Os pesquisadores mostraram isso criando um modelo que pode simular com precisão como os anticorpos se comportam ao se ligar a antígenos. Eles conseguiram observar que quando os anticorpos estão perto o suficiente de dois antígenos, eles conseguem se conectar com ambos, levando a uma ligação mais forte.

Quando aplicaram seu modelo pra estudar como anticorpos se conectam com um antígeno do vírus da COVID-19, descobriram que as distâncias entre os dois locais de ligação do antígeno eram frequentemente maiores do que o esperado. Os pesquisadores acreditam que isso pode ser explicado pelo tamanho e flexibilidade dos antígenos com os quais os anticorpos estão se ligando. Antígenos maiores podem permitir que os anticorpos se conectem a distâncias maiores do que os menores.

Análise de Alto Rendimento dos Anticorpos

Na busca por entender melhor a função dos anticorpos, os pesquisadores realizaram experimentos de alto rendimento com vários anticorpos diferentes retirados de pacientes que tiveram COVID-19. Eles queriam determinar quão bem esses anticorpos podiam neutralizar o vírus. Usando seu novo modelo bivalente nesses anticorpos, encontraram uma grande variedade de forças de ligação e distâncias.

Curiosamente, eles notaram que anticorpos com maior distância de alcance tendiam a ter melhores habilidades de neutralização. Mas quando analisaram outros fatores que afetam a ligação, como onde cada anticorpo se ligava ao vírus, descobriram que o alcance era o melhor indicador de quão eficaz um anticorpo seria contra o vírus.

Prevendo a Eficácia dos Anticorpos

A equipe também desenvolveu uma maneira de simular quanto anticorpo seria necessário pra se ligar à metade dos antígenos numa superfície. Eles compararam essas previsões com experimentos reais usando vírus vivos pra ver quão eficazes eram os anticorpos em parar infecções. Descobriram que os números dos modelos combinavam bem com os resultados experimentais, confirmando que seu método poderia prever com precisão a potência dos anticorpos.

Importância da Densidade de Antígenos

As descobertas mostraram que a concentração de antígenos presentes é importante. Com densidades baixas de antígenos, os anticorpos tinham dificuldade de se ligar efetivamente, enquanto em densidades mais altas, conseguiam neutralizar o vírus direitinho. Isso confirma que a eficácia de um anticorpo não depende só da sua afinidade por um antígeno, mas também depende muito de quantos antígenos estão disponíveis e quão longe eles estão.

Conclusão

Resumindo, entender como os anticorpos se ligam aos antígenos é vital pra desenvolver tratamentos eficazes, especialmente pra vírus como a COVID-19. Os novos métodos permitem uma análise melhor dos fatores que impactam a ligação dos anticorpos, focando especialmente na importância do alcance molecular. Esses insights podem levar a terapias e vacinas melhoradas, revelando como podemos aumentar a resposta imunológica através de um design e seleção de anticorpos melhores.

Ao desenvolver estratégias que incorporem esses achados, os pesquisadores podem ser capazes de criar anticorpos mais potentes, abrindo caminho pra intervenções médicas mais eficazes contra várias doenças.

Fonte original

Título: Analysis of emergent bivalent antibody binding identifies the molecular reach as a critical determinant of SARS-CoV-2 neutralisation potency

Resumo: Key functions of antibodies, such as viral neutralisation, depend on bivalent binding but the factors that influence it remain poorly characterised. Here, we develop and employ a new bivalent model to mechanistically analyse binding between >45 patient-isolated IgG1 antibodies interacting with SARS-CoV-2 RBD surfaces. Our method reproduces the monovalent on/off-rates and enables measurements of the bivalent on-rate and the molecular reach: the maximum antigen separation that supports bivalent binding. We find large variations in these parameters across antibodies, including variations in reach (22-46 nm) that exceed the physical antibody size ([~]15 nm) due to the antigen size. The bivalent model integrates all parameters, including reach and antigen density, to predict an emergent binding potency for each antibody that matches their neutralisation potency. Indeed, antibodies with similar monovalent affinities to the same RBD-epitope but with different reaches display differences in emergent bivalent binding that match differences in their neutralisation potency. Together, our work highlights that antibodies within an isotype class binding the same antigen can display differences in molecular reach that can substantially modulate their emergent binding and functional properties. Lay SummaryAntibodies are soluble proteins that can neutralise pathogens by sticking to them. They contain two identical arms that allow them to simultaneously bind two identical antigen molecules on pathogen surfaces. Although we know that bivalent binding is important for neutralisation, we dont know how different antibodies achieve it. We developed a new model to analyse the mechanism of bivalent binding and used it to study over 45 antibodies from COVID-19 patients that bind the RBD antigen of SARS-CoV-2. Unexpectedly, we found that the molecular reach of an antibody, which is the maximum antigen separation that supports bivalent binding, varied widely between antibodies and exceeded their physical size. We show how antibody binding emerges from the interplay of multiple factors, including reach, and that this emergent binding predicts their neutralisation function. The ability to analyse and predict bivalent binding should improve our understanding and exploitation of antibodies. Graphical abstract O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200 HEIGHT=155 SRC="FIGDIR/small/556503v2_ufig1.gif" ALT="Figure 1"> View larger version (34K): [email protected]@fc7feborg.highwire.dtl.DTLVardef@1325847org.highwire.dtl.DTLVardef@41ad51_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG

Autores: Omer Dushek, A. Huhn, D. A. Nissley, D. B. Wilson, M. A. Kutuzov, R. Donat, T. K. Tan, Y. Zhang, M. I. Barton, C. Liu, W. Dejnirattisai, P. Supasa, J. Mongkolsapaya, A. Townsend, W. S. James, G. Screaton, P. A. van der Merwe, C. Deane, S. Isaacson

Última atualização: 2024-04-15 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.06.556503

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.06.556503.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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