Avaliação de Biomarcadores para o Sucesso do Tratamento do Câncer de Pulmão

Nos últimos anos, os tratamentos para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio avançado melhoraram, especialmente com medicamentos chamados anticorpos monoclonais que atacam proteínas específicas conhecidas como PD-1 e PD-L1. Alguns pacientes que recebem esses tratamentos experimentam benefícios duradouros e taxas de sobrevivência melhores. No entanto, a maioria dos pacientes não mostra esses benefícios duradouros, o que levanta preocupações sobre como identificar melhor aqueles que responderão bem a essas terapias e aqueles que podem não responder.

#Importância dos Biomarcadores Preditivos

Para tomar melhores decisões de tratamento, há uma necessidade de biomarcadores preditivos, que são indicadores que ajudam a prever como um paciente provavelmente responderá ao tratamento. Idealmente, esses biomarcadores podem identificar pacientes que talvez não se beneficiem da terapia de bloqueio de PD-1, permitindo opções de tratamento alternativas.

Um biomarcador potencial é o nível de PD-L1 expresso em amostras de tumor. Estudos sugerem que níveis mais altos de PD-L1 podem estar ligados a melhores resultados de tratamento em pacientes com NSCLC avançado. No entanto, um número significativo de pacientes com tumores positivos para PD-L1 ainda não responde ao tratamento. Essa inconsistência indica que contar apenas com o PD-L1 pode não ser suficiente e que biomarcadores mais precisos são necessários.

#Desafios com Biomarcadores Atuais

A avaliação do PD-L1 pode ser complicada por vários fatores, como variações nos resultados dos testes dependendo do método usado, a presença de diferentes tipos de células dentro do tumor e variações que ocorrem antes do teste. Além disso, outro biomarcador chamado Carga Mutacional Tumoral (TMB), que analisa o número de mutações no tumor, mostra promessa, mas enfrenta desafios no uso clínico.

Diante dessas dificuldades, os pesquisadores estão ativamente à procura de novos biomarcadores que possam prever de forma mais confiável as respostas ao bloqueio de PD-1 em pacientes com NSCLC avançado. Como a terapia de bloqueio de PD-1 visa ativar células T que atacam tumores, os marcadores relacionados a células T se tornaram o foco da investigação.

#Marcadores de Células T e Seu Papel

Um tipo importante de célula T é chamado de linfócitos infiltrantes de tumor CD8+ (TILs). Pesquisas mostraram que a quantidade dessas células T nos tumores pode indicar como os pacientes respondem ao bloqueio de PD-1 em vários cânceres. Por exemplo, descobertas em melanoma, câncer colorretal e NSCLC sugerem uma conexão entre a densidade de TILs CD8+ e os resultados do tratamento.

Além disso, um subconjunto específico de TILs chamado TILs PD-1T foi encontrado previsível em benefícios clínicos no NSCLC. Essas células tendem a se agrupar em estruturas especiais dentro dos tumores chamadas estruturas linfóides terciárias (TLS). Células B, que desempenham um papel crucial nas respostas imunológicas, também foram ligadas a respostas às terapias de PD-1.

Os pesquisadores também tentaram criar assinaturas de expressão de RNA, como a Assinatura de Inflamação Tumoral (TIS), que captura características da atividade imune em ambientes tumorais.

Apesar da promessa desses biomarcadores, sua eficácia continua limitada, provavelmente devido à complexidade da resposta imunológica envolvida no ataque aos tumores. Portanto, usar combinações desses biomarcadores pode melhorar a precisão preditiva.

#Objetivos do Estudo

Este estudo tem como objetivo avaliar quão bem diferentes combinações de marcadores imunológicos podem prever as respostas dos pacientes à terapia de bloqueio de PD-1 em NSCLC avançado. Especificamente, o foco será comparar combinações de vários marcadores de células T, marcadores de células B e outros indicadores com seu uso individual.

#Pacientes e Métodos

O estudo envolveu 162 pacientes diagnosticados com NSCLC em estágio avançado que iniciaram tratamento com nivolumabe, um tipo de terapia de bloqueio de PD-1, entre 2014 e 2017 em um instituto de câncer na Holanda. Alguns pacientes foram excluídos do estudo com base em mutações genéticas específicas. Os pacientes foram divididos em dois grupos para análise: um grupo de treinamento, que ajudou a estabelecer modelos preditivos, e um grupo de validação, que testou a eficácia desses modelos.

A eficácia do tratamento foi medida com base no controle da doença após seis meses e 12 meses. Várias amostras de tumor foram coletadas dos pacientes para avaliar a presença de diferentes biomarcadores relacionados à sua resposta imunológica.

#Avaliação de Biomarcadores

As amostras de tumor foram analisadas em busca de vários biomarcadores, incluindo o número de TILs CD8, TILs PD-1T e outros marcadores relacionados à imunidade. Tecnologias avançadas de imagem foram usadas para quantificar com precisão essas células nas amostras de tumor.

O estudo tinha como objetivo determinar como diferentes combinações de marcadores poderiam prever de forma confiável se os pacientes alcançariam controle da doença em seis meses e 12 meses após o início do tratamento.

#Resultados: Desempenho Preditivo dos Biomarcadores

No grupo de treinamento, várias combinações de biomarcadores mostraram uma forte capacidade de prever o controle da doença em seis meses. Os TILs CD8, especialmente quando localizados dentro do tumor, e os TILs PD-1T mostraram grande promessa. No entanto, muitas combinações não melhoraram a capacidade preditiva em comparação com o uso de TILs PD-1T e TIS sozinhos.

No grupo de validação, a acurácia preditiva para certas combinações de biomarcadores diminuiu. Embora alguns marcadores individuais ainda mostrassem diferenças significativas entre pacientes respondedores e não respondedores, a eficácia geral das combinações foi reduzida.

Especificamente, os TILs PD-1T mantiveram um bom valor preditivo para identificar pacientes que provavelmente se beneficiariam do tratamento, enquanto a TIS apresentou uma acurácia menor.

#Desempenho ao Longo do Tempo

O estudo também avaliou quão bem esses biomarcadores poderiam prever o controle da doença a longo prazo após 12 meses. Novamente, os TILs PD-1T mostraram uma forte capacidade de diferenciar entre aqueles que se beneficiaram do tratamento e aqueles que não se beneficiaram. A TIS sozinha não teve um desempenho tão bom, indicando que diferentes marcadores podem ser mais eficazes para diferentes pontos no tratamento.

#Discussão: Importância de Encontrar os Biomarcadores Certos

Os resultados destacaram o desafio de encontrar um único biomarcador perfeito devido às complexidades envolvidas na resposta imunológica contra os tumores. O estudo encontrou que combinações de biomarcadores não melhoraram o desempenho preditivo em comparação com a análise de TILs PD-1T e TIS individualmente.

Pesquisas sugerem focar em populações distintas de TILs, como os TILs PD-1T, que têm sido associados a um melhor reconhecimento e eliminação de tumores. Estudos futuros podem se beneficiar ao explorar combinações que incluam TMB ou a presença de células T regulatórias, que podem suprimir a resposta imunológica.

#Conclusão

Esse estudo traz insights sobre a eficácia de vários biomarcadores em prever respostas à terapia de bloqueio de PD-1 em pacientes com NSCLC avançado. Embora os TILs PD-1T tenham surgido como um forte preditor, o estudo pede mais pesquisas envolvendo grupos de pacientes maiores para melhorar a compreensão e identificação de pacientes que se beneficiarão desses tratamentos.

No final das contas, melhorar as habilidades preditivas através de combinações de biomarcadores pode levar a melhores estratégias de tratamento, reduzindo o tratamento excessivo e minimizando os efeitos colaterais para pacientes com câncer avançado.