Exposição ao BPA e seu impacto na saúde do fígado
Estudo liga BPA a doenças no fígado e efeitos na saúde das gerações.
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A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é uma doença comum do fígado, especialmente nos países ocidentais. Está se tornando cada vez mais comum no mundo todo. A DHGNA acontece quando muita gordura se acumula nas células do fígado, ocupando mais de 5% do peso do fígado. Esse acúmulo de gordura é o primeiro passo em um processo de duas partes conhecido como a "hipótese dos dois golpes". O segundo passo, ou o "segundo golpe", envolve danos ao fígado causados por estresse, Inflamação e, eventualmente, morte celular.
Se a DHGNA não for diagnosticada ou tratada, pode levar a problemas hepáticos mais graves, como a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Na EHNA, algumas células do fígado liberam substâncias que causam cicatrização e fibrose, que é uma forma de dano hepático que pode piorar com o tempo. Eventualmente, isso pode levar a condições sérias, como cirrose, que pode exigir um transplante de fígado.
Existem muitos fatores que contribuem para o desenvolvimento da DHGNA. Visões mais recentes sugerem que múltiplos fatores, e não apenas dois, estão em jogo. Esses fatores podem incluir genética, ambiente, escolhas de estilo de vida, resistência à insulina e bactérias intestinais. Entre esses fatores, produtos químicos ambientais, como bisfenol A (BPA), desempenham um grande papel na causa da DHGNA.
O que é Bisfenol A (BPA)?
O BPA é um produto químico amplamente utilizado encontrado em muitos produtos, como plásticos e recipientes de comida. Por ser tão comum, tanto humanos quanto animais costumam ser expostos ao BPA desde cedo. Essa exposição pode levar a problemas de saúde que podem afetar gerações futuras. Estudos mostraram ligações entre a exposição ao BPA e várias questões de saúde, incluindo doenças cardíacas, diabetes e problemas hepáticos.
Pesquisas mostram uma conexão entre os níveis de BPA na urina e condições como obesidade e acúmulo de gordura no fígado. O BPA faz as células do fígado produzirem mais gordura e pode causar estresse nocivo nas células hepáticas, afetando sua função.
O papel do sexo nos distúrbios metabólicos
O sexo desempenha um papel importante nos distúrbios metabólicos. Estudos indicam que a exposição ao BPA pode causar problemas hepáticos de forma diferente em machos e fêmeas. O BPA pode criar mudanças duradouras nas próximas gerações, afetando tanto os expostos quanto seus descendentes. Pesquisas com peixes medaka mostraram que esses peixes podem ser modelos para estudar a DHGNA. Os peixes podem transmitir características da DHGNA através das gerações após serem expostos ao BPA.
Entender se as mudanças genéticas nos peixes refletem aquelas em pacientes humanos com DHGNA é essencial. Pesquisadores compararam as mudanças genéticas em peixes e humanos para procurar padrões comuns e identificar genes-chave associados à DHGNA.
Estudando os peixes medaka
Nesta pesquisa, os peixes medaka são usados para estudar como a exposição ao BPA leva a doenças hepáticas. Os peixes são mantidos em ambientes controlados, e apenas certos grupos são expostos ao BPA. Pesquisas mostraram que a exposição ao BPA pode afetar não apenas a geração exposta, mas também seus descendentes.
Após três gerações, os peixes são examinados em busca de mudanças no fígado, usando técnicas modernas para analisar seu material genético. Esse método permite que os cientistas vejam quais genes são afetados pelo BPA e como essas mudanças se comparam às observadas em pacientes humanos com DHGNA.
Mudanças genéticas em peixes expostos ao BPA
Através de uma análise detalhada, os pesquisadores identificaram milhares de genes que foram expressos de forma diferente nos Fígados de peixes expostos ao BPA em comparação com aqueles que não foram. Esses genes podem servir como potenciais marcadores para estudar a DHGNA e entender como o BPA impacta o fígado ao longo das gerações.
Padrões distintos foram observados entre machos e fêmeas nos peixes. De modo geral, as fêmeas mostraram mais mudanças genéticas associadas a doenças hepáticas em comparação aos machos. Os pesquisadores identificaram quais genes estavam mais ativos ou menos ativos em resposta à exposição ao BPA. Essas descobertas sugerem que a exposição ao BPA leva a mudanças significativas na função hepática e no metabolismo tanto em machos quanto em fêmeas.
As vias desencadeadas pelo BPA
Certas vias biológicas foram destacadas na análise dos fígados dos peixes. Essas vias estão conectadas à inflamação, metabolismo de gordura e respostas ao estresse nas células do fígado. Em peixes machos e fêmeas expostos ao BPA, muitos genes relacionados à resposta imunológica estavam mais ativos. Isso sugere que a exposição ao BPA desencadeia respostas inflamatórias no fígado que podem contribuir para a progressão da doença hepática gordurosa.
Além disso, as vias para o metabolismo de gordura também foram examinadas. Nas fêmeas, certos genes que ajudam na quebra de gorduras não estavam funcionando de forma eficaz. Isso indica que a exposição ao BPA afeta a capacidade do fígado de gerenciar as gorduras, levando ao acúmulo de gordura e aumento do risco para doenças como a DHGNA.
A ligação com a saúde humana
A pesquisa não se concentrou apenas nos peixes; também comparou os achados com dados de pacientes humanos com DHGNA. Um número significativo de genes ligados à DHGNA nos peixes também foi encontrado em humanos. Essa conexão fornece mais evidências de que os efeitos da exposição ao BPA observados nos peixes podem ser relevantes para entender os riscos à saúde humana.
As vias comuns identificadas entre peixes expostos ao BPA e pacientes humanos incluem aquelas relacionadas à inflamação e ao metabolismo de gordura. Isso reforça a ideia de que entender os efeitos de produtos químicos ambientais como o BPA é crítico para a saúde de animais e humanos.
Considerações finais
As descobertas desta pesquisa ressaltam a importância de lidar com fatores ambientais como o BPA. Esse produto químico não afeta apenas os que estão expostos diretamente, mas também pode ter impactos duradouros nas gerações futuras. Ao estudar organismos como os peixes medaka, os cientistas podem descobrir as complexas interações entre exposições ambientais e desenvolvimento de doenças, potencialmente informando medidas preventivas para condições como a DHGNA em humanos. Entender essas conexões destaca a necessidade de ambientes limpos e a necessidade de limitar a exposição a produtos químicos prejudiciais.
Título: Sex-specific expression of the human NAFLD-NASH transcriptional signatures in the liver of medaka with a history of ancestral bisphenol A exposure
Resumo: The progression of fatty liver disease to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a leading cause of death in humans. Lifestyles and environmental chemical exposures can increase the susceptibility of humans to NASH. In humans, the presence of bisphenol A (BPA) in urine is associated with fatty liver disease, but whether ancestral BPA exposure leads to the activation of human NAFLD-NASH-associated genes in the unexposed descendants is unclear. In this study, using medaka fish as an animal model for human NAFLD, we investigated the transcriptional signatures of human NAFLD-NASH and their associated roles in the pathogenesis of the liver of fish who were not directly exposed but their ancestors were exposed to BPA during embryonic and perinatal development three generations prior. Comparison of bulk RNA-Seq data of the liver in BPA lineage male and female medaka with publicly available human NAFLD-NASH patient data revealed transgenerational alterations in the transcriptional signature of human NAFLD-NASH in medaka liver. Twenty percent of differentially expressed genes (DEGs) were upregulated in both human NAFLD patients and medaka. Specifically in females, among the total shared DEGs in the liver of BPA lineage fish and NAFLD patient groups, 27.69% DEGs were downregulated and 20% DEGs were upregulated. Off all DEGs, 52.31% DEGs were found in ancestral BPA-lineage females, suggesting that NAFLD in females shared majority of human NAFLD gene networks. Pathway analysis revealed beta-oxidation, lipoprotein metabolism, and HDL/LDL-mediated transport processes linked to downregulated DEGs in BPA lineage males and females. In contrast, the expression of genes encoding lipogenesis-related proteins was significantly elevated in the liver of BPA lineage females only. BPA lineage females exhibiting activation of myc, atf4, xbp1, stat4, and cancerous pathways, as well as inactivation of igf1, suggest their possible association with an advanced NAFLD phenotype. The present results suggest that gene networks involved in the progression of human NAFLD and the transgenerational NAFLD in medaka are conserved and that medaka can be an excellent animal model to understand the development and progression of liver disease and environmental influences in the liver.
Autores: Ramji K. Bhandari, S. K. Chakraborty, S. Anand
Última atualização: 2024-05-21 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.19.594843
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.19.594843.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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