Apresentando o DiffHopp: Uma Nova Abordagem para Pular Estruturas

Scaffold hopping é uma técnica usada na descoberta de medicamentos pra criar novos compostos ao modificar a estrutura central, ou "scaffold", de uma substância ativa já existente. O objetivo é manter as características principais do scaffold original enquanto se adiciona novos elementos ou se modifica a estrutura pra tornar o novo composto mais eficaz, seletivo ou melhor absorvido pelo corpo. Apesar da sua importância, não existem muitos modelos computacionais feitos especificamente pra scaffold hopping. Esse artigo apresenta o DiffHopp, um novo modelo que ajuda no scaffold hopping usando uma abordagem baseada em grafos.

#O que é Scaffold Hopping?

No mundo da descoberta de medicamentos, scaffold hopping envolve alterar o núcleo de um remédio existente enquanto se mantém os Grupos Funcionais intactos. Esses grupos funcionais são essenciais pra que o remédio interaja com seu alvo no corpo. A ideia é conservar as características importantes que garantem a eficácia, mudando a estrutura o suficiente pra criar algo novo.

Avanços recentes em deep learning aumentaram o interesse no uso de Modelos Generativos, especialmente modelos de difusão, pra design de medicamentos. Vários modelos de difusão foram desenvolvidos pra diferentes tarefas, como design baseado em estruturas e ligação de fragmentos de moléculas. No entanto, nenhum foi feito especificamente pra scaffold hopping, o que levanta a questão de como os modelos atuais poderiam se sair se adaptados pra essa função.

#A Solução: Apresentando o DiffHopp

O DiffHopp é um modelo novo que foca especificamente em scaffold hopping. Ele foi construído pra trabalhar com complexos conhecidos de proteínas-ligantes, com a intenção de aprender a criar novos scaffolds moleculares a partir de uma estrutura-alvo dada. O modelo busca entender a relação entre o scaffold e seus grupos funcionais e o bolso da proteína ao redor.

#Contribuições Principais do DiffHopp

1. O DiffHopp treina um modelo generativo 3D adaptado pra scaffold hopping que considera bolsos de proteína inteiros, em vez de apenas formas desejadas.
2. O modelo pode superar modelos gerais de difusão quando se trata de scaffold hopping, especialmente ao comparar treinamentos especializados com modelos gerais.
3. O uso de redes neurais gráficas geométricas avançadas torna o modelo mais eficaz em gerar moléculas que estão bem conectadas, abordando uma limitação comum nos modelos atuais.

#Contexto: Métodos Tradicionais de Scaffold Hopping

Scaffold hopping pode ser abordado através de vários métodos:

• Métodos baseados em farmacóforos: Esses criam um modelo que captura características principais de compostos ativos conhecidos e depois examinam grandes bibliotecas de moléculas em busca de novos candidatos.

• Métodos baseados em fragmentos: Esse método substitui partes problemáticas de moléculas ao buscar em um banco de dados de fragmentos com base em similaridades químicas.

Ambos os métodos, no entanto, dependem de medidas de similaridade que nem sempre capturam a complexidade das estruturas moleculares.

#Deep Learning em Scaffold Hopping

Tentativas iniciais de aplicar deep learning ao scaffold hopping tratavam isso como um problema de tradução de sequência usando SMILES (uma maneira de representar moléculas). Essa abordagem era limitada porque não considerava estruturas 3D. Alguns modelos mais recentes introduziram técnicas gerativas 3D, mas ainda não focavam em toda a química do receptor.

O DiffHopp se destaca porque é especificamente feito pra scaffold hopping, aprendendo a gerar novos scaffolds enquanto considera todas as características relevantes.

#Como o DiffHopp Funciona

O DiffHopp opera usando representações gráficas de moléculas, onde as moléculas são vistas como grafos geométricos compostos de átomos individuais conectados por ligações. Cada átomo tem características que descrevem seu tipo e posição.

O modelo aprende a criar novos scaffolds condicionados ao contexto de um bolso de proteína e grupos funcionais. Isso é feito usando uma arquitetura de rede avançada que passa mensagens através da estrutura do grafo pra atualizar as características dos nós que representam os átomos.

#Treinamento e Avaliação

Pra treinar o DiffHopp, um grande conjunto de dados de complexos proteína-ligante é utilizado. O objetivo é aprender a gerar scaffolds que mantenham as propriedades de moléculas ativas conhecidas, mas também sejam inovadoras.

Pra avaliar a qualidade das moléculas geradas, vários fatores são considerados, incluindo:

• Conectividade: Se as moléculas geradas estão inteiras e completas.
• Diversidade: A variedade de diferentes estruturas produzidas.
• Novidade: Quantas novas moléculas diferem daquelas já no conjunto de treinamento.
• QED: Uma medida de quão semelhantes às drogas as moléculas são.
• Facilidade de Síntese (SA): Facilidade estimada de criar as moléculas.
• Pontuação de Afinidade de Ligação: Quão bem as moléculas provavelmente se ligarão às suas proteínas-alvo.

#Resultados do DiffHopp

Os resultados do uso do DiffHopp mostram que ele pode criar uma gama altamente diversa de novas moléculas enquanto mantém boas pontuações em afinidade de ligação e métricas de semelhança a drogas. Apesar dos grupos funcionais fixos, a diversidade dos scaffolds produzidos é notável.

Em experimentos, o DiffHopp consistentemente superou modelos gerais de geração de moléculas que foram adaptados para tarefas de scaffold hopping, provando a eficácia de um modelo feito para essa finalidade.

#Desafios e Direções Futuras

Apesar dos sucessos, alguns desafios permanecem. Por exemplo, nem todas as moléculas geradas podem ter as conexões ou estruturas corretas. Explorar maneiras de melhorar essas conexões e refinar ainda mais os designs moleculares é uma possível via para futuras pesquisas.

Além disso, enquanto o modelo atual tem limitações na definição de grupos funcionais, trabalhos futuros podem investigar como capturar melhor propriedades importantes nos scaffolds originais.

#Conclusão

O DiffHopp representa um avanço significativo no campo do design de medicamentos, especialmente pra scaffold hopping. Através de sua abordagem gráfica única e metodologia de treinamento eficaz, o DiffHopp não só mostra a capacidade de gerar scaffolds moleculares novos e diversificados, mas também supera modelos gerais existentes. Isso abre portas pra processos de descoberta de medicamentos mais eficazes no futuro. Pesquisas futuras podem continuar a construir sobre esse trabalho pra melhorar a qualidade e aplicabilidade dos scaffolds gerados na química medicinal.