Novas Descobertas sobre Reações à Hanseníase: Estudo de Expressão Gênica
Pesquisas jogam uma luz na atividade gênica ligada às reações de hanseníase.
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Índice
A hanseníase é uma doença de pele e nervos causada por uma bactéria chamada Mycobacterium leprae. É uma doença que pode ser tratada de forma eficaz, mas se não for tratada, pode causar danos aos nervos. Isso acontece porque a hanseníase afeta os nervos periféricos, levando a uma variedade de sintomas. Ao longo dos anos, desde a introdução de um tratamento chamado terapia multidrogas, o número de pessoas com hanseníase caiu significativamente, de milhões para cerca de 200 mil. No entanto, o número de novos casos descobertos a cada ano tem permanecido estável, o que levanta algumas questões sobre a eficácia dos esforços de detecção. É possível que existam mais casos do que os reportados, devido à diminuição das atividades de detecção.
Um dos desafios significativos no tratamento de pacientes com hanseníase envolve algo chamado reações hansênicas. Essas são episódios inflamatórios intensos que podem ocorrer mesmo após um tratamento bem-sucedido. O tipo mais comum de reação é conhecido como reações de reversão do Tipo 1 (T1R), que afetam cerca de 30% a 50% dos pacientes com hanseníase. A T1R pode acontecer mesmo depois que a bactéria tenha sido eliminada do corpo e pode levar a mais danos nos nervos e incapacidades.
Apesar dos avanços na compreensão dos sinais dessas reações a nível genético, ainda não existem testes confiáveis para identificar pacientes que estão em risco de T1R. A falta de ferramentas para detectar essas reações precocemente é uma barreira significativa para tratar a hanseníase de forma eficaz. Os esforços atuais para controlar a hanseníase focam em prevenir danos nos nervos, identificar fatores que podem levar à T1R e reconhecer pacientes que podem experimentar essas reações logo no início.
O Estudo da Expressão Gênica
Para entender melhor a T1R, os pesquisadores realizaram um estudo focando em como certos genes são expressos quando o corpo encontra o M. leprae. Ao estudar mudanças no RNA, que carrega informações genéticas, os pesquisadores tentaram descobrir se essas mudanças poderiam sugerir novas formas de tratar a T1R. O estudo envolveu a análise de amostras de sangue de pacientes vietnamitas com hanseníase que tinham sido diagnosticados recentemente e estavam livres de sintomas de T1R no momento da inscrição. Após exames regulares ao longo de três anos, alguns desses pacientes desenvolveram T1R, o que permitiu aos pesquisadores estudar as diferenças na expressão gênica entre aqueles que tiveram e aqueles que não tiveram essas reações.
As amostras de sangue foram processadas para extrair o RNA. Os pesquisadores estimularam o sangue com M. leprae para ver como o RNA mudava em resposta à bactéria. Eles usaram métodos avançados de sequenciamento para medir os níveis de vários transcritos de RNA presentes no sangue. Essa análise detalhada permitiu identificar quais genes estavam mais ativos e como a sua atividade mudava após a estimulação, fornecendo informações sobre a resposta biológica à hanseníase.
Principais Descobertas sobre a Expressão Gênica
Os resultados mostraram que, enquanto as células sanguíneas de ambos os grupos de pacientes responderam de forma semelhante ao tratamento com M. leprae, houve diferenças notáveis na força e no tipo de resposta. Milhares de transcritos mostraram regulação positiva, o que significa que estavam mais ativos após a exposição à bactéria. A regulação positiva de genes relacionados a respostas imunológicas foi particularmente pronunciada nos pacientes que depois desenvolveram T1R.
Ao observar as características de genes específicos que estavam mais ativos, os pesquisadores descobriram que os pacientes que desenvolveram T1R tinham uma expressão muito maior de certos genes envolvidos em processos inflamatórios. Essas descobertas sugeriram uma possível base biológica para explicar por que alguns pacientes são mais propensos a essas reações danosas após o tratamento da hanseníase.
Em contraste, os pacientes que não desenvolveram T1R mostraram uma resposta imunológica mais equilibrada, sugerindo que eles podem ter respostas inflamatórias melhor reguladas.
O que é Uso Diferencial de Transcritos?
Além de estudar a expressão gênica, os pesquisadores também analisaram com que frequência diferentes transcritos de RNA eram usados, um conceito conhecido como "uso diferencial de transcritos" (DTU). Nem todo RNA de um determinado gene é utilizado igualmente. Alguns genes podem produzir múltiplas formas de RNA, e a forma como essas formas são expressas pode moldar a resposta do corpo a estímulos.
O estudo examinou se o uso de certos transcritos diferia entre os dois grupos de pacientes após a estimulação com M. leprae. Os pesquisadores descobriram que muitos transcritos mostraram diferenças no uso, e certos genes relacionados ao sistema imunológico apresentaram um padrão distinto entre os grupos com e sem T1R.
Essa análise permitiu aos pesquisadores identificar quais formas específicas de genes eram mais propensas a serem ativadas ou suprimidas e como essas variações estavam ligadas ao risco dos pacientes para T1R.
Implicações do Estudo
As descobertas sugerem que a resposta à hanseníase e o desenvolvimento de T1R podem ser influenciados tanto pelo nível de expressão gênica quanto pelo uso específico de diferentes transcritos. Compreender como esses dois fatores interagem pode abrir caminho para desenvolver melhores ferramentas de diagnóstico para prever quem está em risco de T1R antes que os sintomas apareçam.
Saber quais genes estão mais ativos em pacientes com T1R pode potencialmente levar à descoberta de novos biomarcadores, que são indicadores que poderiam ser utilizados para identificar pacientes em risco. Essas informações são cruciais para uma intervenção oportuna e uma melhor gestão das reações à hanseníase, melhorando os resultados para os pacientes.
Avançando com a Pesquisa
Mais pesquisas são necessárias para explorar os papéis específicos que diferentes transcritos e suas formas desempenham na resposta imunológica à hanseníase. Estudos futuros podem se concentrar em por que alguns pacientes têm uma resposta inflamatória mais intensa, como seus sistemas imunológicos reagem de forma diferente e quais fatores influenciam o desenvolvimento de T1R.
Compreender os mecanismos subjacentes pode levar a novas estratégias de tratamento que visem as vias específicas envolvidas na T1R e melhorem a qualidade de vida dos pacientes com hanseníase. Ao combinar informações da expressão gênica, uso de transcritos e respostas dos pacientes, os pesquisadores podem trabalhar em direção a uma gestão mais eficaz da hanseníase e prevenção de incidentes de T1R.
Conclusão
A hanseníase continua sendo uma doença complexa, com desafios significativos na gestão e tratamento. O estudo da expressão gênica e do uso de transcritos fornece insights valiosos sobre como o corpo reage ao M. leprae e os fatores que podem contribuir para o risco de reações severas como a T1R. Ao continuar investigando essas áreas, os pesquisadores podem desenvolver melhores ferramentas de diagnóstico e estratégias de tratamento para apoiar aqueles afetados pela hanseníase. O objetivo final é melhorar o cuidado e os resultados dos pacientes, tornando a hanseníase mais manejável e reduzindo a incidência de T1R no futuro.
Título: Type 1 reaction leprosy patients display distinct immune-regulatory capacity before onset of symptoms
Resumo: Leprosy is a chronic disease of the skin and peripheral nerves caused by Mycobacterium leprae. A major public health and clinical problem are leprosy reactions, which are inflammatory episodes that often contribute to nerve damage and disability. Type I reversal reactions (T1R) can occur after microbiological cure of leprosy and affect up to 50% of leprosy patients. Early intervention to prevent T1R and, hence, nerve damage, is a major focus of current leprosy control efforts. In a prospective study, we enrolled and collected samples from 32 leprosy patients before the onset of T1R. Whole blood aliquots were challenged with M. leprae sonicate or media and total RNA was extracted. After a three-year follow-up, the transcriptomic response was compared between cells from 22 patients who remained T1R-free and 10 patients who developed T1R during that period. Our analysis focused on differential transcript (i.e. isoform) expression and usage. Results showed that, at baseline, cells from T1R-destined and T1R-free subjects had no main difference in their transcripts expression and usage. However, the cells of T1R patients displayed a transcriptomic immune response to M. leprae antigens that was significantly different from the one of cells from leprosy patients who remained T1R-free. Transcripts with significantly higher upregulation in the T1R-destined group, compared to the cells from T1R-free patients, were enriched for pathways and GO terms involved in response to intracellular pathogens, apoptosis regulation and inflammatory processes. Similarly, transcript usage analysis pinpointed different transcript proportions in response to the in-vitro challenge of cells from T1R-destined patients. Hence, transcript usage in concert with transcript expression suggested a dysregulated inflammatory response including increased apoptosis regulation in the peripheral blood cells of T1R-destined patients before the onset of T1R symptoms. Combined, these results provided detailed insight into the pathogenesis of T1R. Author SummaryThe prevention and clinical management of type 1 reactions (T1R) remain an important unmet need to reduce nerve damage in leprosy patients. It is not known why 30-50% of leprosy patients will develop T1R. This knowledge gap underlies the need for a better mechanistic understanding of T1R that could lead to biomarker candidates to identify leprosy patients who are at high risk of developing T1R. Here, we used a prospective design in which leprosy patients were enrolled before the onset of T1R.Whole blood samples were obtained at enrollment, aliquots were left unstimulated or were stimulated M. leprae antigens and total RNA was extracted. Patients were followed for three years at which time 10 out of 32 participants had developed T1R. Subsequent transcript expression and usage analyses revealed that groups differed little in their isoform landscape at baseline. Following stimulation, transcriptomic response differences became pronounced. Transcripts with higher response in T1R group preferentially involved genes of intracellular defense and inflammatory pathways. Among these transcripts, non-coding ones had higher frequency in T1R. Our study provided new insights into the T1R pathogenesis by suggesting a role for non-coding transcripts into the immune dysregulations of T1R and providing additional candidate genes and their isoforms to be further investigated.
Autores: Erwin Schurr, W. Correa-Macedo, M. Dallmann-Sauer, M. Orlova, J. Manry, V. M. Fava, N. T. Huong, N. N. Ba, N. Van Thuc, V. H. Thai
Última atualização: 2023-12-19 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.12.18.23300119
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.12.18.23300119.full.pdf
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