Infecções por Pneumococo: A Batalha Interior

Streptococcus pneumoniae, conhecido como pneumococo, é um tipo de bactéria que pode viver no nariz e na garganta de muita gente saudável sem causar problemas. Cerca de 5-10% dos adultos saudáveis têm essa bactéria. Mas, se ela se espalhar para os pulmões, pode causar doenças sérias, como pneumonia. Essa bactéria é a principal causa de pneumonia adquirida na comunidade, que é o tipo de pneumonia que as pessoas pegam fora do hospital.

As infecções pneumocócicas podem ficar bem complicadas. Quando a bactéria vai dos pulmões para a corrente sanguínea, pode causar infecções graves como septicemia (uma infecção séria na corrente sanguínea) e meningite (uma infecção que afeta o cérebro e a medula espinhal). Essas infecções severas podem triplicar o risco de morte. No mundo todo, as infecções pneumocócicas podem levar a cerca de 14 milhões de casos e cerca de um milhão de mortes todo ano. Embora vacinas e antibióticos sejam as principais formas de combater essas infecções, a resistência crescente aos antibióticos e a eficácia limitada de algumas vacinas levaram os cientistas a buscar novas maneiras de tratar essas infecções, mirando na resposta imunológica que causa danos aos tecidos.

#Como o Corpo Responde ao Pneumococo

Quando o pneumococo infecta os pulmões, ele atrai um tipo de célula branca chamada leucócitos polimorfonucleares (PMNs), também conhecidos como Neutrófilos. Essas células são essenciais porque ajudam a combater infecções. Elas fazem isso de várias formas. Por exemplo, podem produzir espécies reativas de oxigênio (ROS) para matar bactérias, formar estruturas chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) que prendem e matam as bactérias, e liberar enzimas como cathepsina G e elastase de neutrófilos.

Em pessoas ou animais com níveis baixos de neutrófilos, as infecções pneumocócicas podem ser muito piores porque não tem células suficientes para lutar contra a infecção. No entanto, se tiver neutrófilos demais se acumulando nos pulmões, isso pode danificar o tecido pulmonar e aumentar o risco da bactéria se espalhar para outras partes do corpo.

Pesquisadores descobriram que alguns medicamentos que inibem a atividade dessas enzimas podem reduzir a infecção pulmonar e melhorar as taxas de sobrevivência em experimentos com camundongos. Se os neutrófilos forem removidos após 18 horas de infecção, isso pode diminuir a gravidade da doença e controlar a propagação das bactérias.

#O Papel do Recrutamento de Neutrófilos

Sinais quimiotáticos, que ajudam a guiar os neutrófilos para o local da infecção, não só dirigem o movimento dessas células imunes, mas também afetam quão destrutivas elas são para os tecidos. Um fator de virulência importante liberado pelo pneumococo é a Pneumolisina (PLY). Esse fator pode danificar tecidos e ajudar a bactéria a se espalhar pelo corpo. Ele estimula certas vias nas células do pulmão, levando à produção e liberação de substâncias que atraem mais neutrófilos.

Uma dessas substâncias é o hepoxilina A3 (HXA3), conhecido por ser um forte atrativo que alimenta a inflamação em infecções pulmonares e intestinais. O HXA3 não só atrai neutrófilos, mas também influencia como eles funcionam. Por exemplo, pode ativar a liberação de cálcio nos neutrófilos, evitar que eles morram, levar à formação de NETs e produzir mais mediadores inflamatórios.

Pesquisadores descobriram que quando os neutrófilos não conseguem produzir HXA3, há menos neutrófilos nos pulmões, níveis mais baixos de bactérias no sangue e melhor sobrevivência durante infecções pulmonares. Isso sugere que controlar o HXA3 e seus efeitos nos neutrófilos poderia ajudar a gerenciar os danos causados pela resposta imunológica às infecções pneumocócicas.

#Investigando os Efeitos do HXA3 nos Neutrófilos

Os neutrófilos mudam seu comportamento quando encontram fatores bacterianos. No entanto, os efeitos específicos do HXA3 durante a infecção pneumocócica não eram totalmente compreendidos. Muitas dificuldades em estudar o HXA3 vêm de sua instabilidade em soluções e da falta de modelos experimentais que reflitam com precisão como o pneumococo se comporta nos pulmões.

Pesquisadores usaram modelos avançados feitos de células-tronco pulmonares para estudar como a PLY promove o movimento dos neutrófilos e danifica o tecido pulmonar. Eles focaram no éster metílico de HXA3, uma forma estável do HXA3, que foi encontrada para promover o movimento dos neutrófilos e dano às barreiras pulmonares durante infecções.

Estudos revelaram que quando o HXA3 estava presente, os neutrófilos não só se moviam para as áreas infectadas, mas também aumentavam seus efeitos destrutivos, levando a maiores danos nos tecidos. Mirar nessas atividades destrutivas do HXA3 nos neutrófilos poderia ajudar a reduzir a gravidade da doença em animais infectados com pneumococo.

#O Papel da Via 12-LOX

A infecção pelo pneumococo ativa uma via específica nas células pulmonares chamada via 12-LOX. Pesquisadores estudaram as diferenças entre cepas normais de pneumococo e aquelas que não tinham o fator PLY. Eles injetaram camundongos com os dois tipos de bactérias e descobriram que a cepa contendo PLY causava mais inflamação e permitia que mais neutrófilos entrassem nos pulmões.

Os efeitos nocivos da bactéria incluíam aumento da permeabilidade das barreiras pulmonares, o que leva a um maior movimento de bactérias para a corrente sanguínea. Quando pesquisadores usaram o inibidor de 12-LOX, CDC, em camundongos infectados, encontraram menor infiltração de neutrófilos e níveis mais baixos de bactérias no sangue, demonstrando que a via 12-LOX desempenha um papel crucial em como o pneumococo se espalha durante infecções pulmonares.

#Modelos de Infecção Pneumocócica

Avanços recentes na criação de modelos epiteliais das vias aéreas que imitam os pulmões humanos reais permitiram que cientistas estudassem como o pneumococo interage com os neutrófilos de forma mais eficaz. Usando esses modelos, demonstraram que a presença de PLY e a ativação da via 12-LOX eram vitais para que os neutrófilos se movessem para os pulmões e para a bactéria se espalhar.

Em configurações laboratoriais, pesquisadores notaram que quando infectavam esses modelos pulmonares com pneumococo, os neutrófilos se moviam para o tecido pulmonar e causavam danos. Condições experimentais que envolviam a inibição da via 12-LOX reduziram significativamente o movimento dos neutrófilos e os danos resultantes à barreira epitelial.

#Identificando Fatores Solúveis

Pesquisadores exploraram os fatores solúveis produzidos por modelos pulmonares infectados após serem desafiados com pneumococo. Eles coletaram sobrenadantes das células pulmonares infectadas e usaram eles para ver se poderiam induzir o movimento de neutrófilos e dano à barreira em outros modelos celulares sem a via 12-LOX. Os resultados sugeriram que as substâncias liberadas pelas células pulmonares infectadas poderiam de fato atrair neutrófilos e contribuir para a quebra das barreiras de tecido.

Essa linha de investigação destacou a importância de entender quais fatores são liberados durante as infecções, pois podem tanto ajudar a combater infecções quanto contribuir para danos nos tecidos.

#Os Efeitos do HXA3 Durante a Infecção

Pesquisadores investigaram ainda mais o papel do HXA3 em promover o movimento de neutrófilos e danos nas barreiras. Eles descobriram que adicionar éster metílico de HXA3 a modelos pulmonares infectados levou a um movimento significativo de neutrófilos e a interrupção da barreira. Comparando o HXA3 a outros atrativos conhecidos para neutrófilos, os pesquisadores descobriram que, enquanto tanto o HXA3 quanto o fMLP poderiam impulsionar o movimento de neutrófilos, o HXA3 causava mais danos aos tecidos.

O HXA3 promoveu um tipo de comportamento dos neutrófilos que levou a uma destruição maior do tecido pulmonar em comparação com o fMLP. Essa descoberta ressalta a necessidade de tratamentos direcionados que possam mitigar os efeitos prejudiciais do HXA3 sem prejudicar a capacidade dos neutrófilos de combater a infecção.

#Elastase de Neutrófilos e Danos aos Tecidos

A elastase de neutrófilos (NE) é uma enzima liberada pelos neutrófilos que pode degradar tecidos e está envolvida na resposta inflamatória do corpo. Estudos mostraram que neutrófilos estimulados por HXA3 produziram mais NE durante a infecção pneumocócica. Analisando os PMNs em diferentes condições, revelou-se que aqueles expostos ao HXA3 tinham maior atividade de NE, que estava ligada a danos nos tecidos.

Em experimentos com camundongos, pesquisadores descobriram que a presença de NE correspondia a níveis mais altos de bactérias no sangue, indicando uma ligação direta entre a atividade de NE e a gravidade aumentada da infecção.

#Inibindo a Elastase de Neutrófilos

Para determinar se bloquear a NE ajudaria a proteger as barreiras pulmonares durante a infecção, pesquisadores testaram medicamentos que inibem a atividade da NE em camundongos infectados com pneumococo. Tanto o inibidor de NE Sivelestat quanto o inibidor de desgranulação Nexinhib20 foram testados para verificar sua eficácia em reduzir danos teciduais e a propagação bacteriana.

Nenhum dos medicamentos alterou os níveis de bactérias nos pulmões ou o número de neutrófilos presentes. No entanto, ambos os inibidores reduziram significativamente a atividade de NE nos pulmões, demonstrando o potencial de focar na NE para proteger o tecido pulmonar.

#Conclusão: Mirando Respostas Patológicas

Infecções pulmonares causadas por patógenos bacterianos como o pneumococo continuam sendo um grande problema de saúde. Embora a resposta imunológica do corpo seja crucial para combater infecções, ela também pode levar a danos nos tecidos. O desafio é desenvolver tratamentos que possam gerenciar infecções de forma eficaz enquanto minimizam a resposta imunológica que causa danos.

As pesquisas sobre o HXA3 e seus efeitos nos neutrófilos destacam a importância de focar em respostas imunológicas específicas que contribuem para danos durante a infecção. Ao entender as vias e mecanismos envolvidos, os cientistas podem criar terapias que administrem respostas imunes prejudiciais enquanto permitem que o corpo combata infecções de forma eficaz.