Avanços no Tratamento de Doenças Genéticas Raras

Doenças genéticas raras afetam um número pequeno de pacientes, mas tem tantas doenças raras diferentes que, juntas, impactam mais de 300 milhões de pessoas no mundo todo. Muitas dessas doenças afetam crianças e podem causar sintomas sérios. Infelizmente, cerca de 95% das doenças raras não têm tratamentos aprovados. Essa falta de opções de tratamento é um grande problema para quem é afetado.

Com o avanço da tecnologia, o Sequenciamento de Genoma e exoma ficou mais rápido e barato. Isso ajudou a melhorar o diagnóstico de doenças genéticas e a identificar as causas genéticas de muitas doenças raras. Embora encontrar a causa genética seja um passo crucial, muitas vezes isso apresenta um desafio, já que nem sempre leva diretamente a opções de tratamento.

#Desafios no Diagnóstico Genético e Tratamento

Quando um diagnóstico genético é feito, geralmente não aponta diretamente para um possível alvo de medicamento, especialmente em casos onde a mutação causa perda de função. Sem um alvo claro, os pesquisadores costumam procurar tratamentos candidatos usando organismos modelo, que podem imitar doenças humanas. Para uma abordagem bem-sucedida, três requisitos principais devem ser atendidos:

1. Um gene que seja conservado entre humanos e o organismo modelo.
2. Um organismo ou sistema modelo que possa ser facilmente alterado geneticamente para introduzir a mutação da doença.
3. Uma característica mensurável que pode ser avaliada através de Triagem de Alto Rendimento.

Por exemplo, o minúsculo verme C. Elegans tem muitos genes parecidos com os envolvidos em doenças humanas. Avanços em tecnologia de edição de genes, como o CRISPR, facilitaram a criação de modelos com mutações relacionadas a doenças. No entanto, encontrar características mensuráveis para avaliar esses modelos ainda pode ser complicado.

#Potencial do C. elegans para Triagem de Tratamentos

Quando as três condições para fazer uma triagem fenotípica são atendidas, se torna possível buscar tratamentos candidatos. Dado que há pouco investimento em desenvolver medicamentos para doenças raras, os pesquisadores frequentemente focam em reaproveitar medicamentos já aprovados que provaram ser seguros para uso humano. Essa abordagem pode acelerar o processo de passar da triagem para testes em humanos.

Dois exemplos destacam a eficácia de usar organismos modelo na reutilização de medicamentos:

1. Em um estudo sobre esclerose lateral amiotrófica (ELA), pesquisadores usaram C. elegans, zebrafish e camundongos com variantes genéticas específicas para encontrar medicamentos existentes que melhoraram sintomas relacionados à ELA. Um desses medicamentos, pimozida, mostrou resultados promissores em testes clínicos iniciais.
2. Outro estudo focou em um distúrbio de glicosilação chamado PMM2-CDG. Os pesquisadores identificaram dois compostos que ajudaram vermes com o distúrbio a se desenvolver normalmente e melhoraram a atividade enzimática em células de pacientes.

Ambos os estudos mostram que ter características mensuráveis é essencial para uma triagem de medicamentos bem-sucedida. No caso da ELA, os vermes mostraram sinais claros de paralisia após serem expostos a certa condição, enquanto os vermes PMM2-CDG apresentaram mudanças notáveis no tamanho da ninhada.

#Fenotipagem de Alto Conteúdo para Medidas Melhores

Como a maioria das doenças genéticas raras afeta o sistema nervoso, muitas mutações podem não causar mudanças fortes em características visíveis ou movimento quando testadas em vermes. Para lidar com essa questão, técnicas de fenotipagem de alto conteúdo que medem várias características ao mesmo tempo podem ajudar a identificar diferenças sutis que poderiam ser perdidas.

Pesquisas recentes utilizaram imagens de alto rendimento e fenotipagem quantitativa para avaliar uma ampla variedade de linhagens de C. elegans com mutações ligadas a doenças humanas. O estudo encontrou que a maioria dessas linhagens mutantes tinha diferenças detectáveis em comparação com vermes normais em pelo menos uma característica física ou comportamento. Essa descoberta ressalta a importância de usar uma abordagem multidimensional para medir mudanças.

#Desenvolvendo um Painel Diversificado de Modelos de Doenças

Criar um grande número de modelos de doenças exige uma abordagem sistemática para conectar os mapas genéticos de humanos e organismos modelo. Ao coletar informações genéticas de ambas as espécies, os pesquisadores podem identificar conexões úteis. Um projeto específico teve como objetivo acelerar o mapeamento dos genes de C. elegans com base em dados existentes de doenças humanas. Os pesquisadores filtraram um banco de dados de semelhanças genéticas entre humanos e C. elegans usando critérios específicos para focar em um conjunto de genes ligados a funções neurológicas e musculares.

Dessa iniciativa, os pesquisadores identificaram 25 genes em C. elegans que correspondiam a várias doenças raras em humanos. Cada gene selecionado tinha um alto grau de semelhança com seu equivalente humano, e esses genes foram confirmados como envolvidos em diversos distúrbios genéticos que afetam o sistema nervoso e os músculos.

#Diversidade Fenotípica Entre Modelos de Doenças

O próximo passo foi examinar os efeitos das mutações nesses genes escolhidos em C. elegans. Os pesquisadores descobriram que muitas dessas mutações causaram mudanças físicas e comportamentais notáveis nos vermes, permitindo que avaliassem as diferenças em características como forma, movimento e postura.

Por exemplo, mutações em genes específicos ligados a um grupo de distúrbios chamados ciliopatias causaram mudanças distintas no comportamento e na forma do corpo dos vermes. Ciliopatias podem levar a uma variedade de sintomas, incluindo comprometimento cognitivo e disfunção renal. As mudanças resultantes no comportamento dos vermes forneceram insights valiosos sobre como tais mutações podem afetar os humanos.

#Reaproveitamento de Medicamentos e Triagem para Tratamentos Candidatos

Com um painel de modelos de C. elegans estabelecido, os pesquisadores exploraram oportunidades de reaproveitamento de medicamentos testando fármacos já aprovados pela FDA. Eles escolheram um modelo de uma deficiência genética específica e focaram em identificar tratamentos que poderiam melhorar os sintomas comportamentais dos vermes.

Usando uma técnica de rastreamento cuidadosa que mediu características-chave como curvatura e velocidade, os pesquisadores realizaram experimentos de triagem de medicamentos. Eles encontraram vários compostos que podiam resgatar os sintomas comportamentais das linhagens mutantes, levando à identificação de candidatos promissores para mais testes.

#Entendendo Efeitos Colaterais e Confirmando Resultados

Durante os testes de confirmação dos efeitos dos medicamentos, os pesquisadores também avaliaram os possíveis efeitos colaterais que poderiam surgir dos tratamentos. Descobriram que alguns compostos produziam efeitos colaterais significativos, enquanto outros, como liranaftato e atorvastatina, mostraram efeitos favoráveis nos vermes com efeitos colaterais mínimos.

Essas descobertas destacam a importância de avaliar não só os efeitos primários dos tratamentos, mas também quaisquer possíveis consequências negativas. A abordagem utilizada nesses estudos ajuda a restringir candidatos a tratamentos para uma avaliação clínica mais aprofundada.

#Ampliando a Abordagem para Novas Doenças Genéticas

A crescente taxa de descoberta de novas doenças genéticas apresenta um desafio para pesquisa e tratamento. À medida que o número de doenças cresce, os métodos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos podem não acompanhar. Essa realidade exige a adoção de novas estratégias que possam triagem e identificar potenciais tratamentos para uma ampla gama de distúrbios genéticos.

Utilizar ferramentas como a tecnologia CRISPR e métodos de triagem de alto rendimento em organismos modelo como C. elegans pode acelerar o desenvolvimento de novos modelos de doenças e triagens de medicamentos. Essas inovações podem melhorar as chances de descobrir tratamentos eficazes para doenças raras e oferecer esperança para aqueles afetados.

#Conclusão

O uso de organismos modelo como C. elegans para entender doenças genéticas raras tem mostrado um grande potencial. Criando um painel diversificado de modelos de doenças e empregando técnicas para medir traços comportamentais, os pesquisadores podem obter insights importantes sobre os efeitos de mutações genéticas específicas.

Além disso, a capacidade de reaproveitar medicamentos existentes apresenta uma rota viável para encontrar tratamentos eficazes. Embora ainda haja desafios em traduzir descobertas de organismos modelo para humanos, a abordagem sistemática de identificar candidatos a tratamentos continua evoluindo, oferecendo novos caminhos para atender às necessidades não atendidas de pacientes que sofrem com doenças genéticas raras.