O impacto da nicotina nas células-tronco intestinais e o risco de câncer

Células-tronco são células especiais no nosso corpo que podem se transformar em diferentes tipos de células e ajudar a construir tecidos e órgãos. Com o passar do tempo, essas células-tronco podem começar a funcionar errado, resultando em problemas como disfunção de órgãos e câncer. No intestino, um tipo específico de célula-tronco chamado Células-tronco intestinais (ISCs) tem um papel fundamental em manter a saúde do revestimento intestinal. Essas células trabalham em conjunto com células Paneth próximas, que ajudam a apoiá-las. As ISCs mais comuns no intestino têm uma proteína especial chamada Lgr5. Essas ISCs Lgr5+ ajudam a manter o intestino saudável e também podem estar envolvidas no desenvolvimento de crescimentos precoces de câncer quando começam a funcionar de forma anormal.

Um fator que pode afetar essas células-tronco é a Nicotina, a substância viciante encontrada nos cigarros. Pesquisas mostraram que fumar, junto com obesidade e dieta, pode aumentar o risco de câncer colorretal. A nicotina é cheia de compostos prejudiciais, alguns dos quais podem causar mutações em genes que normalmente ajudam a prevenir o câncer. Mesmo que a nicotina não seja geralmente considerada um iniciador direto do câncer, ela pode criar condições que favorecem o desenvolvimento do câncer. Ainda assim, não sabemos muito sobre como a nicotina afeta as ISCs e seu papel no crescimento tumoral.

Neste artigo, vamos analisar como a nicotina impacta as ISCs e descobrir as vias biológicas que podem estar envolvidas. Nosso objetivo é entender melhor como a nicotina afeta o crescimento e o comportamento dessas células-tronco, o que pode informar novas formas de tratar o câncer colorretal ligado ao tabagismo.

#Efeitos da Nicotina nas Células-Tronco Intestinais

Realizamos experimentos para observar como a nicotina afeta as ISCs tanto fora do corpo (ex vivo) quanto dentro de organismos vivos (in vivo). Descobrimos que, ao tratar camundongos com nicotina, houve um aumento no número de ISCs em seus intestinos. Especificamente, quando examinamos o intestino delgado de camundongos expostos à nicotina, notamos que o comprimento das projeções em forma de dedo (vilosidades) diminuiu, enquanto o tamanho das partes mais profundas (críptas) permaneceu inalterado. Essa redução no comprimento das vilosidades estava associada a uma queda no número de células intestinais totalmente desenvolvidas.

Nossa análise avaliou o número de células em divisão ativa nas críptas intestinais. Os resultados mostraram que a nicotina aumentou o número dessas células em divisão, sugerindo que a nicotina estimula a proliferação das ISCs. Isso foi confirmado por experimentos adicionais, que indicaram maiores números de certos tipos de ISCs em camundongos tratados com nicotina. Em contraste, o número de células Paneth, que ajudam a apoiar as ISCs, não mudou após a exposição à nicotina. Essa descoberta sugere que a nicotina melhora o crescimento das ISCs sem afetar seu ambiente de apoio.

#Nicotina e Formação de Organoides Intestinais

Em seguida, exploramos como a nicotina influencia o crescimento de organoides intestinais, que são versões pequenas e simplificadas do tecido intestinal criadas em laboratório. Tratamos amostras de críptas intestinais com diferentes concentrações de nicotina e notamos que os compostos nicotínicos promoviam o crescimento de organoides. No entanto, um composto relacionado chamado cotinina, que é um produto do metabolismo da nicotina, não teve o mesmo efeito.

Para entender como as ISCs interagem com as células Paneth, cultivamos os dois tipos de células juntas e notamos que as ISCs de camundongos tratados com nicotina formaram mais colônias de organoides em comparação com aquelas de camundongos controle. Enquanto as células Paneth não mostraram mudanças significativas em sua capacidade de formar organoides, os resultados demonstraram claramente que a nicotina impacta diretamente as ISCs.

#Mecanismos por Trás do Efeito da Nicotina

Para descobrir como a nicotina influencia o crescimento das ISCs, analisamos sua interação com um tipo de receptor conhecido como receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). A nicotina se liga a esses receptores, o que pode ativar várias vias de sinalização celular. Usamos bloqueadores específicos para investigar essas vias, e quando bloqueamos os nAChRs, a formação de organoides induzida pela nicotina desapareceu, indicando seu papel crucial nesse processo.

Descobrimos que a nicotina tem uma forte afinidade por um subtipo específico de nAChR, chamado α7-nAChR. Encontramos que o tratamento com nicotina aumentou os níveis desse receptor nas ISCs. Confirmando ainda mais seu papel, a aplicação de um composto específico para o α7-nAChR aumentou o crescimento de organoides, enquanto bloquear esse receptor impediu os efeitos da nicotina. Isso indica que o α7-nAChR é essencial para a ação da nicotina nas ISCs.

#Interação da Nicotina com Sinalização Hippo e Notch

Em seguida, examinamos as vias de sinalização ativadas pela nicotina. Uma via importante é a via Hippo-YAP/TAZ, que é conhecida por regular o crescimento celular e o tamanho dos órgãos. A nicotina parece ativar essa via nas ISCs, levando a um aumento na autorrenovação e proliferação. Testamos isso usando inibidores que bloqueiam componentes específicos da via e descobrimos que, quando inibimos certas proteínas, isso interrompeu completamente a formação de organoides provocada pela nicotina.

Além disso, investigamos a via de sinalização Notch, que também desempenha um papel no crescimento e diferenciação celular. Semelhante à via Hippo, encontramos que a nicotina estimulou a sinalização Notch nas ISCs. A interação entre as vias Hippo e Notch pode criar um ciclo de feedback positivo que aumenta ainda mais o crescimento das ISCs em resposta à nicotina.

#Inibição dos Efeitos da Nicotina In Vivo

Para validar ainda mais nossas descobertas, realizamos estudos adicionais em camundongos vivos. Usamos um medicamento que bloqueia a via de sinalização Notch e observamos seu impacto na expansão das ISCs em camundongos tratados com nicotina. Esse tratamento conseguiu reduzir o aumento no número de ISCs, confirmando a importância da via Notch em mediar os efeitos da nicotina.

Também examinamos como a expansão de ISCs induzida pela nicotina poderia contribuir para o desenvolvimento de tumores. Usamos um tipo especial de camundongos geneticamente modificados que são propensos a desenvolver tumores intestinais. Descobrimos que, quando esses camundongos foram expostos à nicotina, eles desenvolveram mais tumores em comparação com camundongos controle. Para ver se bloquear a sinalização Notch poderia prevenir o crescimento tumoral, tratamos os camundongos expostos à nicotina com o inibidor de Notch e observamos uma diminuição no tamanho e no número de tumores, reforçando a noção de que as vias de sinalização ativadas pela nicotina são cruciais para a formação tumoral.

#Conclusão

Nossa pesquisa mostra que a nicotina aumenta a população e a atividade das células-tronco intestinais através da ativação de receptores específicos, levando a mudanças em vias de sinalização críticas como Hippo e Notch. Essas vias não apenas apoiam o crescimento das ISCs, mas também podem promover a formação de tumores no intestino. Entender como a nicotina influencia o comportamento dessas células-tronco lança luz sobre os mecanismos por trás do aumento do risco de câncer em fumantes.

Em frente, direcionar o α7-nAChR, a via Hippo-YAP/TAZ e a via de sinalização Notch pode oferecer novas estratégias para prevenir ou tratar o câncer colorretal relacionado ao tabagismo. Essa linha de pesquisa abre portas para o desenvolvimento de terapias potenciais que poderiam ajudar a combater os efeitos nocivos da nicotina na saúde intestinal e no desenvolvimento de câncer.